視頻 | 藥物性肝損傷評估軟件DILIsym在新藥研發(fā)中的應(yīng)用
藥物性肝損傷評估軟件DILIsym在新藥研發(fā)中的應(yīng)用
- 2023年4月 -
01
課程概述
02
Howell博士報(bào)告的要點(diǎn)
首先介紹了藥物性肝損傷評價(jià)軟件DILIsym開發(fā)的歷史和背景,DILIsym軟件的應(yīng)用流程,包括已經(jīng)發(fā)表的部分案例、可以輸出的臨床生物標(biāo)志物、建模時(shí)需要整合的數(shù)據(jù)、預(yù)測的準(zhǔn)確性,在藥物研發(fā)各個階段的應(yīng)用;還匯總了采用DILIsym建模提交給FDA等法規(guī)機(jī)構(gòu)的33個項(xiàng)目。
接著講解了3個應(yīng)用案例,第一個案例中的Emvododstat在高劑量給藥時(shí),臨床上出現(xiàn)了藥物性肝損傷,申辦方想了解在低劑量時(shí),是否會出現(xiàn)藥物性肝損傷,本案例通過DILIsym軟件評估不同劑量Emvododstat的暴露水平和肝臟安全性,預(yù)測結(jié)果表明達(dá)到最大藥效(低劑量)時(shí)未出現(xiàn)ALT升高,臨床試驗(yàn)的肝臟安全性研究結(jié)果與該模擬一致,驗(yàn)證了DILIsym的預(yù)測。第2個案例中Bioheavn公司想在開展臨床試驗(yàn)前,評估候選藥物Verdiperstat是否有藥物性肝損傷,通過整合體外相關(guān)機(jī)制參數(shù)、PBPK模型預(yù)測了Verdiperstat不同劑量下ALT和膽紅素的升高情況,預(yù)測結(jié)果與臨床3期的實(shí)測數(shù)據(jù)一致。第3個案例重點(diǎn)在對候選藥物進(jìn)行優(yōu)先排序,艾爾建公司的Ubrogepant與Telcagepant(臨床上有DILI)和MK-3207(臨床上有DILI)化學(xué)結(jié)構(gòu)上很相似,申報(bào)方想考察Ubrogepant在臨床上是否有DILI, DILIsym的模擬結(jié)果表明該候選藥物無藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)并將模擬結(jié)果提供給了FDA,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥物,且藥品說明書中無藥物肝損傷的警告;此外Bioheavn公司也開展了Rimegepant和Zavegepant兩個CGRP抑制劑的DILI評估,模擬結(jié)果表明這兩個候選藥物無肝毒性,后來輝瑞公司以110億美元的價(jià)格從Bioheavn公司收購了CGRP項(xiàng)目線。
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03
相小強(qiáng)教授報(bào)告的要點(diǎn)
首先介紹當(dāng)前模型預(yù)測藥物性肝毒性簡介,包括:基于定量構(gòu)效關(guān)系模型的方法、基于毒理基因組學(xué)模型方法、基于生理藥動學(xué)模型方法。接著講解了該研究團(tuán)隊(duì)做的3個案例。案例一:基于代謝轉(zhuǎn)運(yùn)通路和PBPK模型研究丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷,該案例首先建立了丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑的PBPK模型用于預(yù)測肝臟組織濃度,并將體外測定的氧化應(yīng)激、線粒體呼吸作用損傷、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體機(jī)制整合到DILIsym軟件中,模擬了的丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷。案例二:基于PBPK模型預(yù)測雷公藤成分的肝毒性,該案例根據(jù)體外細(xì)胞試驗(yàn)的EC10結(jié)合PBPK預(yù)測了雷公藤各成分的口服安全劑量,同時(shí)還針對各個成分的體外測定的肝毒性機(jī)制參數(shù),使用DILIsym軟件預(yù)測了各成分導(dǎo)致的肝損傷程度。案例三:基于PBPK模型評價(jià)代謝酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體在阿扎那韋誘導(dǎo)的高膽紅素血癥中的抑制作用,該案例同樣是首先建立了阿扎那韋的PBPK模型,并將體外毒性機(jī)制參數(shù)整合到DILIsym軟件,模擬了UGT1A1正常代謝和慢代謝人群的DILI。
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04
視頻回放
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