視頻 | 使用MonolixSuite開(kāi)展暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，為臨床決策提供支持（中英文字幕）
視頻 | 使用MonolixSuite開(kāi)展暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，為臨床決策提供支持
中英文字幕
2025年2月
01
課程概述
本次課程由Simulations Plus公司臨床藥理與定量藥理部應(yīng)用經(jīng)理Monika Twarogowska博士主講，同時(shí)林蘭熙博士也參與了問(wèn)答環(huán)節(jié)。
02
主講人與互動(dòng)嘉賓
Monika Twarogowska 博士
Simulations Plus公司，臨床藥理與定量藥理部應(yīng)用經(jīng)理
林蘭熙, 博士
Simulations Plus公司，定量藥理研究員
03
案例要點(diǎn)匯總
案例技術(shù)路線(xiàn)與工作流程
1. 核心目標(biāo)
通過(guò)Exposure-Response（ER）分析，建立藥物暴露（如AUC、Cmax）與臨床療效（LDLc降低）的定量關(guān)系模型，優(yōu)化給藥方案并支持臨床決策。
2. 技術(shù)路線(xiàn)
（1）數(shù)據(jù)整合與預(yù)處理
數(shù)據(jù)類(lèi)型：
PK數(shù)據(jù)（藥物濃度、PCSK9濃度）
PD數(shù)據(jù)（LDLc基線(xiàn)變化）
協(xié)變量（如基線(xiàn)LDLc、是否聯(lián)合使用他汀類(lèi)藥物）
工具：MonolixSuite（非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型建模與模擬）
（2）模型開(kāi)發(fā)
PK模型：
基于TMDD模型描述藥物與PCSK9的結(jié)合動(dòng)力學(xué)。
通過(guò)Simulx模擬預(yù)測(cè)個(gè)體暴露（AUC、Cmax、Ctrough）。
PD模型：
建立基于Emax模型的飽和效應(yīng)關(guān)系，關(guān)聯(lián)暴露（AUC）與LDLc降低。
引入?yún)f(xié)變量（如基線(xiàn)LDLc）以解釋個(gè)體間差異。
（3）模型驗(yàn)證與優(yōu)化
診斷工具：
VPC圖、個(gè)體擬合優(yōu)度圖等。
暴露指標(biāo)選擇：
根據(jù)療效驅(qū)動(dòng)因素（AUC用于長(zhǎng)期療效，Cmax用于安全性）。
（4）模擬與決策支持
場(chǎng)景模擬：
探索不同劑量方案（如70mg vs. 420mg）、給藥頻率（每2周 vs. 每月）的療效與安全性。
虛擬人群分析：
評(píng)估基線(xiàn)LDLc對(duì)療效的影響，優(yōu)化目標(biāo)人群的劑量策略。
3. 具體工作流程
案例對(duì)臨床ER分析的具體幫助
1. 個(gè)性化劑量?jī)?yōu)化：
通過(guò)基線(xiàn)LDLc分層分析，發(fā)現(xiàn)高基線(xiàn)患者對(duì)相同劑量更敏感LDLc水平降低更多，支持差異化給藥策略。
模擬表明，140mg/兩周給藥一次和420mg/四周給藥一次的給藥方案，在90%患者中達(dá)到療效閾值，為III期試驗(yàn)提供依據(jù)。
基于建模與模擬結(jié)果，進(jìn)行最低有效劑量考察。
2. 加速臨床決策：
通過(guò)早期模擬預(yù)測(cè)不同人群的響應(yīng)，減少后期試驗(yàn)失敗風(fēng)險(xiǎn)。
支持監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)劑量選擇和療效證據(jù)的審評(píng)（如基于AUC的暴露量效關(guān)系）。
需注意的關(guān)鍵要點(diǎn)
1. 數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性：
案例中Phase 2數(shù)據(jù)稀疏（尤其長(zhǎng)期測(cè)量），需謹(jǐn)慎外推至Phase 3人群。
2. 模型假設(shè)與局限性：
Emax模型假設(shè)飽和效應(yīng)，但需驗(yàn)證是否適用于所有暴露范圍（如高劑量區(qū)間的非線(xiàn)性可能被忽略）。
基于當(dāng)前模型及LDLc基線(xiàn)信息，他汀類(lèi)藥物對(duì)LDLc水平降低的影響并不顯著，其影響需進(jìn)一步考察。
3.計(jì)算復(fù)雜性與資源：
高階模型（如含隨機(jī)效應(yīng)的ER模型）需大量計(jì)算資源，需平衡模型復(fù)雜度與實(shí)用性。
4. 結(jié)果可推廣性：
模擬基于虛擬人群（如特定基線(xiàn)LDLc分布），需結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)驗(yàn)證外推有效性。
案例中Monolix和Simulx的具體應(yīng)用
Monolix：基于暴露與效應(yīng)數(shù)據(jù)構(gòu)建E-R模型，并通過(guò)協(xié)變量分析解釋anti-PCSK9藥物療效的個(gè)體間差異。
Simulx：基于E-R模型，使用不同虛擬人群及給藥劑量進(jìn)行模擬，，為劑量選擇提供依據(jù)。
04
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05
視頻回放
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方法2
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