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Simulations Plus公司，AIDD應(yīng)用部首席科學(xué)家

1. GLP-1激動(dòng)劑的重要性

• GLP-1受體激動(dòng)劑（如司美格魯肽）是當(dāng)前肥胖治療的核心藥物，能有效減重，但存在胃腸副作用（如惡心）。
  優(yōu)化方向：提高療效、降低副作用、改善腦穿透性（平衡食欲調(diào)控與中樞副作用）。

2. AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)工具

• ADMET Predictor：快速預(yù)測(cè)化合物的ADMET屬性（吸收、分布、代謝、排泄、毒性），包括口服生物利用度、血腦屏障穿透性等。

• PBPK模型：模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝的全過程，預(yù)測(cè)動(dòng)物和人體藥效。

• ADMET Predictor的AIDD平臺(tái)：基于機(jī)器學(xué)習(xí)生成化合物，結(jié)合三維藥效團(tuán)匹配，優(yōu)化活性與ADMET特性。

3. 化合物優(yōu)化策略

• 案例演示：通過AI生成新化合物，保持GLP-1活性（EC50  <1 nM），同時(shí)提升腦穿透性（LogBB >-1）。

• 多參數(shù)優(yōu)化：平衡效力、安全性、代謝穩(wěn)定性（如CYP3A4抑制風(fēng)險(xiǎn)）、合成難度等指標(biāo)。

• 工具鏈整合：從虛擬篩選→ADMET預(yù)測(cè)→動(dòng)物模型驗(yàn)證→臨床前決策支持，實(shí)現(xiàn)高效迭代。

1.  目標(biāo)設(shè)定

• 明確優(yōu)化方向：如提高腦穿透性（治療中樞性肥胖相關(guān)疾?。┗蚪档臀改c副作用。

2. 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

• 收集現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)：包括細(xì)胞活性（EC₅₀）、體外ADME數(shù)據(jù)（溶解度、代謝穩(wěn)定性、血腦屏障穿透性等）。

• 構(gòu)建QSAR模型：利用歷史數(shù)據(jù)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，預(yù)測(cè)活性與ADMET屬性。

3. ADMET預(yù)測(cè)與篩選

• 使用ADMET Predictor快速評(píng)估：口服生物利用度、血腦屏障穿透性（LogBB模型）。

• 代謝風(fēng)險(xiǎn)（如CYP3A4抑制）、毒性風(fēng)險(xiǎn)（如肝毒性）。

• 過濾成藥性低的化合物：剔除ADMET風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高或腦穿透性差的分子。

4.    AI驅(qū)動(dòng)的化合物生成

•  AIDD平臺(tái)操作：

  輸入種子化合物（活性最優(yōu)的分子骨架）。 

  設(shè)定優(yōu)化目標(biāo)：最大化腦穿透性（LogBB）、最小化ADMET風(fēng)險(xiǎn)、保持活性。 

  結(jié)合三維藥效團(tuán)相似性（Pharmacophore）確保新分子與靶點(diǎn)結(jié)合模式一致。

5.    多維度優(yōu)先級(jí)排序

• 使用MCDA工具：綜合評(píng)分（權(quán)重分配示例）：
  篩選Top候選分子：如預(yù)測(cè)口服生物利用度>30%、腦/血漿濃度比>1。

6. 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與迭代

• 合成優(yōu)先級(jí)高的化合物，測(cè)試體內(nèi)PK/PD（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）。

• 將新數(shù)據(jù)反饋至模型，持續(xù)優(yōu)化算法（ADMET Predictor數(shù)據(jù)庫(kù)更新）。

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