推薦理由

緩釋制劑的仿制藥開發(fā)過程中，如果仿制藥的緩釋機理相比于原研有明顯的不同，那么這種不同的釋藥機理極有可能引起兩個制劑體內的生物不等效。采用生理藥動學（PBPK）與吸收模型，能夠對不同釋放機制的兩種制劑進行虛擬臨床試驗研究，并評估不同釋放行為對體內等效性的影響，從而指導新制劑的開發(fā)并規(guī)避產品失敗的風險。

原文獻作者

Ho-Pi Lin, Dajun Sun,Xinyuan Zhang, Hong Wen

美國FDA，CDER，仿制藥辦公室OGD

導  讀

鹽酸文拉法辛Venlafaxine在臨床上用于治療抑郁癥和其他精神疾病。本案例以鹽酸文拉法辛作為模型藥物，采用生理藥代動力學PBPK模型，考察基于骨架控釋的仿制制劑與基于滲透泵釋放的參比制劑，其不同的釋放行為對體內PK的影響；并基于驗證后的PBPK模型，進一步評估了可打開的骨架緩釋片的延遲釋放時間（lag time）及不同釋放行為其體內生物等效性的風險。

1.  研究背景

鹽酸文拉法辛是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑，目前被開發(fā)成速釋制劑和緩釋制劑，臨床上用于治療抑郁癥和其他精神疾病。

鹽酸文拉法辛市場上有2個緩釋的RLD產品，其中一個是基于擴散控釋的包衣小丸膠囊（Effexor XR by Wyeth Pharmaceuticals Inc. [Pfizer],approved in 1997），另一個是滲透泵片（Venlafaxine HCl ER tablets by Osmotica Pharmaceutical Corporation, approved in 2008）。

2005年，印度太陽制藥擬開發(fā)基于可打開的骨架型控釋機理的文拉法辛緩釋片，參比制劑的選擇上向FDA遞交了以Effexor XR  Capsules作為RLD制劑的請愿，并獲允許。美國Osmotica公司在2008年通過申請，要求目前尚未獲批的ANDAs申請應以該公司的venlafaxine HCl ER tablets 作為指定的RLD制劑。印度太陽制藥后續(xù)又不得不經生物等效性試驗證明與Osmotica公司的產品等效后，其仿制藥在2010年最終獲FDA批準。

機制性的吸收模型和PBPK模型已被證明是評估藥物體內行為和生物等效性的有力工具，并已應用于仿制藥上市后監(jiān)測和生物等效性評價。本案例中采用文拉法辛作為模型藥物，采用GastroPlus軟件考察兩種不同釋放機制的緩釋片劑其不同釋放行為對體內PK的影響，并進一步評估兩種制劑體內生物等效性的風險。

兩種緩釋制劑的釋放機理如下：

其中，a為滲透泵緩釋片，水由半透膜包衣滲入片芯，使推動層吸水膨脹，促進藥物釋放；b為可打開骨架緩釋片，外層包含一層功能性包衣，水滲入片芯，可打開層吸水溶脹使包衣層破裂，含藥層與溶出介質接觸進而釋放藥物；c為3種釋放機理的緩釋制劑不同的釋放行為，其中傳統骨架片前期存在突釋現象，滲透泵片按照零級速率進行釋放，可打開的骨架片前期存在明顯的釋放延遲，后期同樣按照零級速率進行釋放?？纱蜷_骨架片與滲透泵片相比，前期的釋放延遲是有可能造成兩種制劑體內生物不等效的關鍵風險因素。

2 . 建模數據與處理

2.1 鹽酸文拉法辛的相關建模參數

溶解性：

文拉法辛為BCSⅠ類藥物，易溶于水，水中的溶解度為534mg/mL，其主要的代謝產物ODV同樣易溶于水；

有效滲透性Peff：

文拉法辛在人體腸道內的有效滲透性是通過鹽酸文拉法辛速釋片的體內PK數據進行擬合的；

代謝與清除：

文拉法辛體內被CYP450酶廣泛代謝，包括CYP 2D6，2C9和2C19，其中2D6是最主要的代謝酶；因此模型中文拉法辛的清除途徑被設置為腸道和肝臟的代謝清除，清除率通過各代謝酶的Vmax和Km值轉化，其中Km值為體外肝微粒體試驗數值，Vmax為模型優(yōu)化的數值。

體內PK數據：

鹽酸文拉法辛緩釋膠囊和滲透泵片75mg規(guī)格的臨床PK數據來源于NDA的綜述資料中；文拉法辛靜脈注射、鹽酸文拉法辛滲透泵片和可打開骨架片的完整PK數據未能從公開資料中獲取。

其他輸入參數，如logP、pKa、Fup(%)、Rbp等為軟件預測值或來源于申報資料中。

3 . 模型結果與分析

 3.1 口服單劑量鹽酸文拉法辛IR（速釋）和ER（緩釋）制劑后的PK曲線預測結果

本案例中，采用GastroPlus軟件中的PKPlus模塊，分別擬合文拉法辛和其代謝產物ODV的IV數據，分析文拉法辛的PK數據其最佳模型為3房室模型，ODV的PK數據其最佳模型為2房室模型。

下圖中，紅色代表文拉法辛，藍色代表代謝物ODV；實線代表預測結果，點代表實測結果。其中文拉法辛靜脈注射10mg，以及口服150mg滲透泵片和可打開骨架片的臨床實測PK數據未能從公開資料中獲取，因此預測結果的準確性通過比較Cmax和AUCt進行評估。

Figure 3 文拉法辛及代謝物ODV的PK模擬結果

圖中原型藥文拉法辛PK參數（如Cmax和AUCt）所有預測的結果均在臨床實測的Cmax和AUCt平均值的20%變異范圍內。且文拉法辛PK曲線的預測結果與實測結果整體趨勢基本一致，如上圖b-d所示。代謝物ODV的PK參數（如分布體積、清除率、K12、K21）是基于ODV靜脈注射后的數據估算的，其他人群中的模擬均采用了該組數值；由于在特定人群中代謝物ODV的代謝和消除過程并不適用于其他人群，因此上圖中ER制劑的ODV的預測結果相比于實測結果出現偏低的現象。此外，鹽酸文拉法辛ER制劑生物等效性的評價標準是基于原型藥的，所以ODV預測結果偏低的情況并不影響目前的生物等效性評價。

3.2 評估體外溶出行為對體內生物等效性的影響

ER制劑PK曲線的預測是通過Weibull方程，模擬體外不同條件下的溶出曲線然后預測體內PK，通過比較預測的PK曲線與臨床實測PK曲線的擬合程度，來分析最佳的體外溶出條件，即與體內有相關性的溶出。

下圖中曲線1-3為參比制劑滲透泵片體外溶出曲線，4-8為仿制藥可打開骨架片體外溶出曲線；可打開骨架片在體外不同溶出條件下表現出了明顯的溶出差異，而滲透泵片在不同條件下的溶出行為基本一致。

文拉法辛骨架緩釋片模擬結果顯示溶出方法4，即采用2-stage dissolution方法預測的結果與實測結果最為一致，因此溶出方法4作為代表骨架緩釋片釋放行為的標準溶出條件，進一步分析不同釋放行為對體內生物等效性的影響；上圖中黑色的兩條釋放曲線分別代表能夠與方法4溶出代表的可打開骨架片體內生物等效的溶出上限和下限（按照80%的Cmax和125%的Cmax計算）。

預測結果見下表。

由模擬結果可知，除ph1.2外，其余各條件下的溶出預測體內PK結果，均在生物等效可接受范圍內（ph1.2條件的溶出預測結果偏低，但考慮藥片暴露在整個胃腸道如此低的ph并不現實，因此不需過分擔憂該條件的影響）。因此，可打開骨架緩釋片體外釋放差異引起體內生物不等效的風險很小。

3.3 評估lag time對生物等效性的影響

可打開骨架片相比于滲透泵片，釋放前期存在明顯的釋放延遲的現象。因此，為評估釋放延遲時間對體內生物等效性風險的影響，模型中通過Weibull方程，設置lag time為0-4h的不同釋放行為的曲線（圖5），并預測相應的體內PK曲線（圖6）。其中當lag time為0時，即代表參比制劑滲透泵片的釋放行為，該曲線預測結果作為評估生物等效性的標準結果；其他lag time則代表仿制藥可打開骨架片的不同釋放行為。

由模擬結果可知，lag time越大，即骨架片可打開層吸水溶脹使包衣層破裂的時間越長，則預測的Cmax和AUCt越小。但是當lag time為4h時，預測的PK結果（Cmax和AUCt）依然在生物等效可接受范圍80%-125%內，說明可打開骨架片釋放延遲時間并不是影響文拉法辛緩釋制劑體內生物等效性的關鍵因素。

4 . 模型討論

建立的PBPK模型中，選擇合適的體外溶出數據作為模型中溶出輸入參數來預測藥物的體內釋放至關重要。

對于滲透泵緩釋片，體外溶出條件（如不同pH介質）對藥物的釋放行為無明顯的影響，導致不同條件下的溶出曲線相似，因此基于體外溶出能夠合理的預測體內的PK（圖3d和3e）；

對于可打開骨架緩釋片，選擇體內相關的體外溶出條件相對會比較復雜一些，因為骨架片中藥物的釋放會受多個因素影響，比如胃腸道中不同的pH以及不同部位的滯留時間等，如圖4中，骨架片的釋放速率隨介質pH升高而增加?；谝陨峡紤]本案例中最終選擇了一個兩個階段的溶出條件（pH 1.5介質，然后轉pH6.8介質），該條件認為最具有體內相關性，能夠較好的預測可打開骨架片體內的PK曲線。

5 .  總結

該案例采用GastroPlus軟件建立了鹽酸文拉法辛ER制劑的PBPK吸收模型，并以2階段溶出方法的體外溶出數據作為輸入參數，準確預測了單劑量口服鹽酸文拉法辛可打開骨架緩釋片后的體內PK。建立后的模型進一步用于評估鹽酸文拉法辛可打開骨架片潛在的延遲釋放時間對體內生物等效性的影響?；谀M的結果，即便延遲釋放時間達到4h，雖然Tmax會稍有延遲，但預測的PK指標（Cmax和AUCt）仍滿足生物等效的要求。

因此，基于PBPK模型的建模與模擬進行虛擬的臨床試驗研究，可以作為仿制藥開發(fā)過程中，用于評估與產品釋放、體內PK，以及生物等效性相關的關鍵質量屬性的有效的工具手段。

6 . 應用軟件與模塊

該案例應用的軟件是GastroPlus (version 8.6)，涉及模塊有Base, PBPK, Metabolism & Transporter, Optimization, ADMET Predictor。

7 . 參考文獻

Ho-Pi Lin, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling for Substitutability Analysis of Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Formulations Using Different Release Mechanisms: Osmotic Pump Versus Openable Matrix. Journal of Pharmaceutical Sciences 105 (2016) 3088-3096.   IF: 2.713