【楊森制藥案例】采用生理藥代動(dòng)力學(xué)PBPK模型支持藥品說(shuō)明書(shū)的制定
背 景
過(guò)去幾十年，制藥企業(yè)和法規(guī)部門使用PBPK建模和模擬進(jìn)行大量的研究，以解決很多臨床問(wèn)題，例如探索藥物的外在影響因素和內(nèi)在因素對(duì)藥物的體內(nèi)暴露的影響。外在影響因素指例如聯(lián)合用藥引起的藥物相互作用DDI，食物攝入的影響，和內(nèi)在因素指例如年齡，器官功能障礙，疾病狀態(tài)，基因多態(tài)性等的影響。
PPT要點(diǎn)
2011-2019年，楊森制藥或楊森聯(lián)合其他制藥企業(yè)共提交了10個(gè)藥品的多個(gè)生理藥代動(dòng)力學(xué)PBPK給法規(guī)部門，PBPK模型在其中的作用和法規(guī)部門的反饋匯總?cè)缦拢?/span>
1. Rivaroxaban利伐沙班，商品名拜瑞妥
口服抗凝血?jiǎng)?，由楊森和拜耳合作提供給法規(guī)部門。
PBPK的用途：
評(píng)估復(fù)雜和多重因素介導(dǎo)的藥物相互作用DDI的情況-模擬在腎功能不全的受試者中給予了P-gp和CYP3A4抑制劑后，對(duì)利伐沙班的影響。
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了藥品說(shuō)明書(shū)的制定。
詳情見(jiàn)FDA Review https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022406Orig1s000ClinPharmR.pdf
2. Rilpivirine利匹韋林，商品名EDURANT
治療HIV感染
PBPK的用途：
預(yù)測(cè)Rilpivirine利匹韋林與利福布汀Rifabutin聯(lián)合用藥后，利匹韋林的最佳給藥方案；預(yù)測(cè)服用利福布汀Rifabutin一段時(shí)間后停藥，接著再服用利匹韋林時(shí)對(duì)應(yīng)的最佳給藥方案。
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了藥品說(shuō)明書(shū)的制定。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202022Orig1s000ClinPharmR.pdf
3. Canagliflozin卡格列凈，商品名INVOKANA
治療II型糖尿病
PBPK的用途：
1） 通過(guò)模擬與辛伐他?。–YP3A底物），乙炔雌二醇（CYP3A底物）和S-華法林（CYP2C9底物）聯(lián)合用藥，確認(rèn)體內(nèi)無(wú)DDI風(fēng)險(xiǎn)。
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
2） NDA申報(bào)中，通過(guò)PBPK模型豁免粒徑工藝的變更后的生物等效性BE試驗(yàn)
該模擬結(jié)果獲得了法規(guī)部門的認(rèn)可。
3） 通過(guò)模擬考察可能會(huì)出現(xiàn)低含量的新晶型的上市后藥品是否還BE，支持上市后獲批。
模擬結(jié)果獲得了法規(guī)部門的認(rèn)可。
部分內(nèi)容詳情見(jiàn)
1）FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204042Orig1s000ClinPharmR.pdf
2）https://www.jianguoyun.com/p/DVMgS4kQ_a64BxiT1c0C
4. Macitentan馬西替坦，商品名OPSUMIT
治療肺動(dòng)脈高壓
PBPK的用途：
預(yù)測(cè)CYP3A強(qiáng)抑制劑對(duì)Macitentan馬西替坦體內(nèi)PK的影響。
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204410Orig1s000ClinPharmR.pdf
5. Ibrutinib依魯替尼，商品名IMBRUVICA
BTK抑制劑，抗腫瘤
PBPK的用途：
預(yù)測(cè)CYP3A中等抑制劑或中等誘導(dǎo)劑對(duì)Ibrutinib依魯替尼體內(nèi)PK的影響
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/205552Orig1S001.pdf
6. Simeprevir西咪匹韋，商品名OLYSIO
抗丙肝病毒HCV的NS3/4A蛋白酶抑制劑
PBPK的用途：
1）通過(guò)模型評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1 / 3對(duì)Simeprevir西咪匹韋體內(nèi)處置的影響
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
2）通過(guò)模型指導(dǎo)藥品溶出標(biāo)準(zhǔn)的變更
模擬結(jié)果獲得了法規(guī)部門的認(rèn)可。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/205123Orig1s000ClinPharmR.pdf
7. Canagliflozin& Metformin卡格列凈&二甲雙胍復(fù)方，
商品名緩釋Invokamet XR
治療II型糖尿病
PBPK的用途：
通過(guò)PBPK模型考察卡格列凈臨床相關(guān)的溶出標(biāo)準(zhǔn)
該模擬結(jié)果獲得了法規(guī)監(jiān)管的認(rèn)可。
詳情見(jiàn)FDA Review NDA205879
8. Apalutamide 阿帕魯胺 ，商品名ERLEADA
第2代非甾體雄激素受體抑制劑，抗腫瘤
PBPK的用途：
1） 預(yù)測(cè)CYP3A或CYP2C8抑制劑/誘導(dǎo)劑對(duì)Apalutamide阿帕魯胺體內(nèi)暴露的影響
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
2） 預(yù)測(cè)Apalutamide阿帕魯胺對(duì)OAT3或OCT2 / MATE底物的影響
該模擬結(jié)果未指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)的制定。
3） 通過(guò)PBPK模型考察阿帕魯胺臨床相關(guān)的溶出標(biāo)準(zhǔn)
該模擬結(jié)果獲得了法規(guī)監(jiān)管的認(rèn)可。
4） 通過(guò)PBPK模型考察多晶型含量對(duì)臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響
該模擬結(jié)果獲得了法規(guī)監(jiān)管的認(rèn)可（除EMA外）。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210951Orig1s000MultidisciplineR.pdf
9. Esketamine艾氯胺酮，商品名SPRAVATO
抗抑郁的鼻噴霧劑
PBPK的用途：
1）預(yù)測(cè)Esketamine艾氯胺酮（鼻腔）對(duì)咪達(dá)唑侖（CYP3A底物）和乙炔雌二醇的影響
該模擬結(jié)果只表明存在這種可能性。
2）預(yù)測(cè)CYP2B6抑制劑對(duì)鼻腔給藥的Esketamine艾氯胺酮的體內(nèi)暴露的影響，
該模擬結(jié)果未指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)的制定。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211243Orig1s000ClinPharmR.pdf
10. Erdafitinib厄達(dá)替尼，商品名BALVERSA
抗腫瘤藥
PBPK的用途：
1） 預(yù)測(cè)Erdafitinib厄達(dá)替尼在CYP2C9 * 3 / * 3基因型受試者中的體內(nèi)暴露
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
2） 預(yù)測(cè)CYP3A 或 CYP2C9抑制劑對(duì)Erdafitinib厄達(dá)替尼在CYP2C9 * 3 / * 3基因型受試者中的影響
該模擬結(jié)果指導(dǎo)了說(shuō)明書(shū)的制定。
3） 預(yù)測(cè)CYP3A / 2C9強(qiáng)誘導(dǎo)劑對(duì)erdafitinib的體內(nèi)影響
該模擬結(jié)果未指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)的制定。
4） 預(yù)測(cè)erdafitinib對(duì)Pgp底物的影響，聯(lián)合用藥時(shí)交錯(cuò)給藥的影響
交錯(cuò)給藥的模擬結(jié)果獲得了法規(guī)監(jiān)管的認(rèn)可。
5） 預(yù)測(cè)erdafitinib對(duì)咪達(dá)唑侖的影響
該模擬結(jié)果未指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)的制定。
6） 預(yù)測(cè)erdafinitib對(duì)OCT2底物的影響
該模擬結(jié)果未指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)的制定。
詳情見(jiàn)FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212018Orig1s000MultidisciplineR.pdf