導(dǎo)  讀

右美沙芬是BCS I類藥物，但達(dá)峰時(shí)間很長(zhǎng)。

本案例建立了右美沙芬及其代謝產(chǎn)物的PBPK模型，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致藥物較長(zhǎng)時(shí)間達(dá)峰是因?yàn)樗幬镌谀c細(xì)胞中受到溶酶體的捕獲。

通過(guò)對(duì)藥物在體內(nèi)ADME過(guò)程的正確理解，發(fā)現(xiàn)該藥物速釋制劑的溶出速率及進(jìn)入腸細(xì)胞的吸收速率與該藥品的臨床療效無(wú)關(guān)，制劑開(kāi)發(fā)中應(yīng)重點(diǎn)觀察制劑在體外的崩解行為。

參考文獻(xiàn)作者及單位

Michael B. Bolger, Joyce S. Macwan, Muhammad Sarfraz, May Almukainzi, Raimar Lobenberg

美國(guó)Simulations Plus公司

美國(guó)南加州大學(xué)藥學(xué)院(加利福尼亞州)，藥理及制藥科學(xué)

加拿大阿爾伯塔大學(xué)，藥理及制藥科學(xué)系

阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)Al Ain University of Science and Technology，藥學(xué)院

沙特阿拉伯 Princess Nourah bint Abdulrahman University

解讀人

陳濤，凡默谷技術(shù)部

參考文獻(xiàn)

Bolger MB, Macwan JS, Sarfraz M, et al., The Irrelevance of In Vitro Dissolution in Setting Product Specifications for Drugs Like Dextromethorphan That are Subject to Lysosomal Trapping. J Pharm Sci. 2019 Jan; 108(1): 268-278.    IF: 3.075

推薦理由

該案例采用機(jī)制性口服吸收和藥代動(dòng)力學(xué)模型考察了右美沙芬（簡(jiǎn)稱：DEX）及其代謝產(chǎn)物（簡(jiǎn)稱：DXO）體內(nèi)的ADME過(guò)程，探討和分析了右美沙芬DEX血漿中藥物達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)的機(jī)理是由于該藥物在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體的捕獲作用而導(dǎo)致的，而該作用是不受藥物劑型因素控制的。

通過(guò)對(duì)藥物機(jī)理的正確解釋，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)速釋制劑的溶出速率以及進(jìn)入腸細(xì)胞的吸收速率與其臨床療效無(wú)關(guān)。制劑開(kāi)發(fā)中可重點(diǎn)觀察制劑在體外的崩解行為，使得溶出的藥物超過(guò)吸收量即可。

通過(guò)案例的學(xué)習(xí)和理解，可正確搭建藥物的PBPK模型，并將藥物可能的機(jī)理納入制劑開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵影響因素，避免制定的制劑處方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與體內(nèi)不相關(guān)。

軟件用途

案例中，利用GastroPlus軟件搭建了右美沙芬DEX及其代謝產(chǎn)物DXO的機(jī)制性吸收和藥代動(dòng)力學(xué)模型，并分析了在涉及與不涉及溶酶體捕獲作用時(shí)對(duì)藥物體內(nèi)PK行為的影響，最終發(fā)現(xiàn)溶酶體的捕獲作用是導(dǎo)致該藥物血藥濃度-時(shí)間曲線較長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間的因素，并分析了右美沙芬DEX速釋制劑的溶出速率以及進(jìn)入腸細(xì)胞的吸收速率與其臨床療效無(wú)關(guān)；

MembranePlus軟件用于模擬體外Caco-2細(xì)胞滲透性實(shí)驗(yàn)過(guò)程，并發(fā)現(xiàn)右美沙芬DEX可能受溶酶體捕獲的作用；ADMET Predictor軟件用于預(yù)測(cè)藥物的理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì)參數(shù)。

案例摘要

該案例的主要目的是建立右美沙芬(DEX)及其代謝產(chǎn)物(DXO)在強(qiáng)代謝(EM)和弱代謝(PM)人群的生理藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模型，并進(jìn)一步用于評(píng)估速釋制劑的溶出速率對(duì)血藥濃度-時(shí)間曲線的達(dá)峰時(shí)間Cmax和血線下面積AUC的敏感性。

體外細(xì)胞穿透小室的滲透模擬用于確認(rèn)溶酶體的捕獲作用；GastroPlus軟件用于建立右美沙芬DEX的機(jī)制性吸收和藥代動(dòng)力學(xué)模型。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有考慮了溶酶體捕獲作用預(yù)測(cè)結(jié)果才能和臨床觀測(cè)數(shù)值相吻合：模型發(fā)現(xiàn)右美沙芬DEX快速吸收進(jìn)入腸細(xì)胞，然而右美沙芬DXE及其代謝產(chǎn)物卻表現(xiàn)出緩慢進(jìn)入門靜脈和血漿，推測(cè)很有可能是溶酶體的捕獲作用導(dǎo)致的。

案例研究還發(fā)現(xiàn)右美沙芬DEX速釋制劑的溶出速率以及進(jìn)入腸細(xì)胞的吸收速率與其臨床療效無(wú)關(guān)。因此，對(duì)藥物吸收和處置過(guò)程所涉及機(jī)理的全面分析和理解，對(duì)于確認(rèn)右美沙芬DEX臨床制劑的產(chǎn)品技術(shù)規(guī)范是非常必要的。

1. 研究背景

右美沙芬(DEX)為中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制延腦的咳嗽中樞而發(fā)揮作用。該藥物在胃腸道中具有高溶高滲的特性，報(bào)道可以完全吸收。

然而，該藥物達(dá)到最大血藥血藥濃度的時(shí)間大概為2.5小時(shí)，這比典型的BCS I類藥物要緩慢很多。此外，右美沙芬DEX還被描述為可能是被溶酶體捕獲的藥物。

右美沙芬DEX在體內(nèi)廣泛分布，并在胃腸道和肝臟中快速且廣泛地代謝。右美沙芬DEX主要的代謝酶是CYP2D6，該酶具有高度的基因多態(tài)性，因此會(huì)導(dǎo)致在不同人群體內(nèi)藥物暴露水平的差異。

在經(jīng)歷CYP2D6初期O-脫甲基化代謝作用后，其代謝產(chǎn)物去甲右美沙芬(DXO)還將快速共聚成葡糖糖醛酸化產(chǎn)物。此外，DXO還將經(jīng)歷CYP3A4酶作用的N-脫甲基化反應(yīng)生成3-羥基嗎啡烷。DEX也會(huì)經(jīng)歷CYP3A4酶作用的N-脫甲基化反應(yīng)生成次級(jí)代謝產(chǎn)物3-甲氧基嗎啡烷，并進(jìn)一步通過(guò)CYP2D6作用的O-脫甲基化反應(yīng)生成3-羥基嗎啡烷。

在很多右美沙芬DEX的PK研究中，報(bào)道的DXO包括了自由和共聚的DXO。DXO和3-羥基嗎啡烷主要以葡萄糖醛酸化共聚物的形式經(jīng)尿液排泄，其代謝途徑如下圖所示：

溶酶體是一種單層細(xì)胞膜的胞內(nèi)細(xì)胞器，具有低腸道pH (4-5)特點(diǎn)。

溶酶體可分解從外界進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)；也可消化細(xì)胞自身的局部細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞器；當(dāng)細(xì)胞衰老時(shí)，其溶酶體破裂，釋放出水解酶，消化整個(gè)細(xì)胞而使其死亡。

通過(guò)膜H+-三磷酸腺苷酶(ATPase)維持的低pH環(huán)境對(duì)溶酶體肩負(fù)保障許多水解酶最佳活性至關(guān)重要。存在與溶酶體腔和細(xì)胞質(zhì)部分的pH梯度，也肩負(fù)著某些含氨基結(jié)構(gòu)分子(也稱為親溶酶體藥物)的pH分配過(guò)程。

有研究報(bào)道了親溶酶體藥物的一些典型特征，如logP >2以及介于6.5和11之間的堿性pKa等。

該案例中，采用報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)和GastroPlus軟件搭建了右美沙芬DEX和主要代謝產(chǎn)物DXO+ DXO-O-葡糖糖醛酸總濃度的PBPK模型。

該P(yáng)BPK模型首先采用一篇研究報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行搭建，然后使用另外一篇文獻(xiàn)報(bào)道的強(qiáng)代謝(EM)人群的臨床數(shù)據(jù)檢測(cè)預(yù)測(cè)的性能。也同時(shí)采用了體外Caco-2滲透性模型和機(jī)制性口服吸收PBPK模型研究了溶酶體對(duì)DEX的捕獲作用。最終PBPK模型所提供的詳細(xì)機(jī)理信息以用于評(píng)估推薦DEX臨床制劑的技術(shù)規(guī)范。

2. 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 右美沙芬DEX和DXO的相關(guān)建模參數(shù)

2.2 數(shù)據(jù)獲取及處理

GastroPlus的ACAT和PBPK模型并聯(lián)合代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體模塊以用于搭建右美沙芬DXE的吸收、分布、代謝和消除模型；人體的器官重量、體積、血流速率等數(shù)據(jù)通過(guò)軟件的基于年齡的群體估算功能(PEAR)自動(dòng)產(chǎn)生；藥物的理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì)參數(shù)來(lái)自于文獻(xiàn)報(bào)道或使用ADMET Predictor軟件預(yù)測(cè)得到；

采用GastroPlus軟件默認(rèn)的腸道和肝臟CYP2D6和CYP3A4酶表達(dá)數(shù)據(jù)，其介導(dǎo)的右美沙芬DEX代謝清除是結(jié)合酶動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)通過(guò)米氏方程進(jìn)行建模計(jì)算得到。

CYP3A4的Km數(shù)據(jù)來(lái)自體外，Vmax數(shù)據(jù)是文獻(xiàn)報(bào)道參數(shù)；CYP2D6的Km數(shù)據(jù)來(lái)自體外，Vmax數(shù)據(jù)是結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的EM和PM人群右美沙芬DEX和DXO血漿總濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行擬合得到的；擬合的CYP2D6的Vmax數(shù)據(jù)適合于脫甲基化和葡萄糖醛酸化反應(yīng)；原型藥物的腎臟清除模型是通過(guò)Fup*腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)進(jìn)行指定的；而總的DXO代謝產(chǎn)物(DXO+DXO-O-葡萄糖醛酸)的清除率則是通過(guò)估算DXO-O-葡萄糖醛酸化產(chǎn)物的腎臟清除得到，采用腎臟血流量的百分?jǐn)?shù)(0.30)能夠很好地吻合代謝產(chǎn)物體內(nèi)腎臟清除。

在PBPK模型中，藥物分布組織中一般有血流灌注型限速和膜滲透型限速。右美沙芬DEX是可以高度滲透至組織中，因此DEX的模型所有組織均設(shè)定為灌流限速組織；而對(duì)于DXO-O-葡萄糖醛酸具有較差的滲透能力，可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)入機(jī)體循環(huán)后極低的分布體積，其Vdss是通過(guò)Poulin & Theil extracellular方法計(jì)算得到的Kp并進(jìn)一步估算的。

右美沙芬DEX的Kp則是在調(diào)整全血-血漿藥物濃度比(Rbp) 至1.65后采用默認(rèn)的機(jī)制性Lukacova方法計(jì)算得到的，以考慮肝臟、腎臟等組織中溶酶體的捕獲作用而導(dǎo)致Vdss的升高。此外，文獻(xiàn)報(bào)道的游離藥物分?jǐn)?shù)(Fup)也參與了模型的計(jì)算；

LogP和pKa等參數(shù)用于評(píng)估藥物的處置行為；采用常規(guī)的溶解度方程計(jì)算了DEX的固有溶解度；體外Caco-2細(xì)胞的數(shù)值采用軟件默認(rèn)的轉(zhuǎn)化公式得到人體有效滲透性(Peff)；藥物的理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì)參數(shù)被一起輸入到ACAT模型用于模擬藥物的體內(nèi)溶出和吸收特征；

案例中，DEX的分子結(jié)構(gòu)式被輸入到MembranePlus軟件中，并選擇虛擬的24孔板的21-天 Caco-2單層細(xì)胞小室模擬其體外滲透特性，以考察右美沙芬DEX可能受溶酶體捕獲的作用。

右美沙芬DEX的滲透模型初開(kāi)始設(shè)置濃度為50mM以及75 RPM的轉(zhuǎn)速，分別考察了溶酶體的pH=4.0 (此時(shí)，離子型的捕獲將會(huì)發(fā)生)以及pH=6.5兩種pH條件，模擬完成后并比較了溶酶體中累積的DEX濃度情況。

腸細(xì)胞中溶酶體的捕獲作用進(jìn)一步在GastroPlus軟件中通過(guò)降低腸細(xì)胞游離藥物分?jǐn)?shù)(Fuent)至1.3%進(jìn)行了考察。Fuent的降低能夠有效地減少藥物在腸細(xì)胞內(nèi)從基底側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)到門靜脈的物質(zhì)量；

采用文獻(xiàn)報(bào)道的EM或PM健康志愿者的臨床數(shù)據(jù)搭建起了PBPK模型，通過(guò)對(duì)比預(yù)測(cè)和觀測(cè)的速釋制劑給藥后DEX及代謝產(chǎn)物血藥濃度-時(shí)間曲線的吻合程度對(duì)建立的模型進(jìn)行了驗(yàn)證。基于PBPK模型所提供的機(jī)理解釋，可用于研究設(shè)定DEX臨床制劑的產(chǎn)品技術(shù)規(guī)范。

3. 模型結(jié)果與分析

3.1右美沙芬DEX體外滲透性模型

假設(shè)溶酶體的pH分別等于4.0和6.5，并進(jìn)行了Caco-2細(xì)胞小室模型模擬其體外滲透特性，結(jié)果列舉于下圖。

模擬結(jié)果提示，供給池和接收池中的藥物濃度變化表明DEX是一個(gè)典型的高滲透性的藥物。當(dāng)溶酶體pH=4.0時(shí)，所模擬的溶酶體中藥物濃度比細(xì)胞質(zhì)中的濃度高了4個(gè)數(shù)量級(jí)；而當(dāng)溶酶體pH=6.5時(shí)，溶酶體中的濃度明顯下降并僅比細(xì)胞質(zhì)中的濃度高了5倍左右。

模擬50μM DXE的Caco-2細(xì)胞小室滲透實(shí)驗(yàn) (a)溶酶體pH= 4.0 (b)溶酶體pH=6.5；細(xì)胞各部分的藥物濃度曲線分別為：溶酶體(橙色)，細(xì)胞質(zhì)(綠色)，供給池(紅色)，接收池 (藍(lán)色)

右美沙芬DEX受溶酶體捕獲作用的圖解示意圖如下，溶酶體的捕獲作用導(dǎo)致了藥物在細(xì)胞內(nèi)停留的時(shí)間更長(zhǎng)，并使得藥物從腸細(xì)胞進(jìn)入到門靜脈的速率變慢：

右美沙芬DEX在溶酶體中累積過(guò)程的機(jī)理解釋：右美沙芬DEX具有親脂和高pKa的特點(diǎn)，藥物很容易以非離子狀態(tài)從腸腔(pH ~ 6.5)跨膜擴(kuò)散至腸細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)(pH ~ 7.2)中，雖然此時(shí)藥物大部分以離子形態(tài)存在。當(dāng)藥物擴(kuò)散進(jìn)入溶酶體的酸性環(huán)境中(pH 4-5)，此時(shí)DEX的電離平衡將向DEX離子狀態(tài)偏移，限制了右美沙芬DEX返回到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而導(dǎo)致右美沙芬DEX在溶酶體中的捕獲。

3.2 右美沙芬DEX在PM和EM人群的PBPK模型搭建

右美沙芬DEX在PM和EM人群，以及采用不同F(xiàn)uent數(shù)值考察溶酶體對(duì)DEX的捕獲作用的PBPK模型采用GastroPlus軟件進(jìn)行了搭建，其預(yù)測(cè)結(jié)果并與文獻(xiàn)報(bào)道的臨床觀測(cè)數(shù)值進(jìn)行了準(zhǔn)確性比較，以確定模型參數(shù)和假設(shè)機(jī)理的準(zhǔn)確性，模擬結(jié)果圖列舉如下。結(jié)果顯示，當(dāng)Fuent設(shè)置為1.3%時(shí)能夠較準(zhǔn)確地接近DEX在EM和PM人群的臨床觀測(cè)數(shù)值；而如果把Fuent提高至默認(rèn)數(shù)據(jù)100%時(shí)，會(huì)高估預(yù)測(cè)的血藥濃度-時(shí)間曲線。

EM健康志愿者口服30mg DEX-HBr速釋片劑后觀測(cè)(點(diǎn))和模擬(線)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線(a) Fuent=1.3% (b) Fuent=100%；藍(lán)色為DXO總濃度，紅色為DEX濃度

所模擬的PK參數(shù)與臨床觀測(cè)數(shù)值相比，其絕對(duì)平均誤差(AAFE)基本控制在0.8至1.25范圍內(nèi)(生物等效性范圍)，DEX及DXO的相關(guān)模擬結(jié)果匯總于下表：

3.3 右美沙芬DEX 在強(qiáng)代謝EM人群的PBPK模型驗(yàn)證

所搭建的DEX 30 mg速釋片劑的PBPK模型，進(jìn)一步預(yù)測(cè)了文獻(xiàn)報(bào)道的另一個(gè)強(qiáng)代謝EM人群口服給藥60mg溶液劑后的PK行為，下圖展示了DEX和DXO預(yù)測(cè)及臨床觀測(cè)的數(shù)據(jù)。所預(yù)測(cè)的PK曲線基本與臨床結(jié)果吻合， 所預(yù)測(cè)PK參數(shù)的AAFE也在0.8至1.25范圍內(nèi)。

強(qiáng)代謝EM健康受試者口服60mg DEX溶液劑后觀測(cè)(點(diǎn))和模擬(線)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線：藍(lán)色為DXO總濃度，紅色為DEX濃度。沒(méi)有觀測(cè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的紅色曲線是體內(nèi)累積溶出量，藍(lán)綠色曲線是吸收的量，藍(lán)色曲線是進(jìn)入門靜脈的量以及進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的綠色曲線，所有曲線的右側(cè)Y軸均勻物質(zhì)的量與給藥劑量的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行表示

3.4 右美沙芬DEX模型應(yīng)用-體外溶出速率對(duì)DEX生物等效性的影響

體外溶出一直作為產(chǎn)品技術(shù)規(guī)范、制劑開(kāi)發(fā)以及確保仿制藥生物等效的重要實(shí)驗(yàn)，為了分析溶出速率對(duì)該類藥物不同制劑的生物等效性敏感性，模型進(jìn)一步考察了粒徑的增加對(duì)DEX和DXO濃度變化的影響。

模型從60mg口服溶液劑開(kāi)始，然后更改為具有不同單分散粒徑(25, 50和100μm)的速釋片劑，以檢測(cè)每種制劑與臨床觀測(cè)結(jié)果間的生物等效性。所假設(shè)的4種制劑中，僅有100μm的制劑(30min溶出83%)體內(nèi)溶出在30min內(nèi)低于85%。溶液劑以及25, 50和100μm速釋片劑溶出達(dá)到85%的時(shí)間分別為0, 0.09, 0.25和0.55小時(shí)，如下圖所示：

強(qiáng)代謝EM健康受試者口服60mg DEX溶液劑后觀測(cè)(點(diǎn))和模擬(線)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線：藍(lán)色帶點(diǎn)的為DXO曲線，紅色帶點(diǎn)的為DEX曲線。

沒(méi)有觀測(cè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的紅色曲線是體內(nèi)累積溶出量，藍(lán)綠色曲線是吸收的量，藍(lán)色曲線是進(jìn)入門靜脈的量以及進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的綠色曲線，所有曲線的右側(cè)Y軸均勻物質(zhì)的量與給藥劑量的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行表示。(a)溶液劑 (b) 25μm速釋片劑 (c) 50μm速釋片劑 (d) 100μm速釋片劑

各個(gè)受試制劑所模擬的DEX PK參數(shù)的AAFE均在0.8至1.25范圍內(nèi)(PK參數(shù)列舉在下表)，模擬結(jié)果表明體外溶出速率對(duì)該藥的臨床療效及生物等效不敏感。

4. 模型討論

4.1 右美沙芬DEX在強(qiáng)代謝EM和弱代謝PM人群的腸道首過(guò)作用

下圖顯示了右美沙芬DEX的吸收分?jǐn)?shù)，即藥物進(jìn)入到腸細(xì)胞(跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn))中的量。對(duì)于強(qiáng)代謝EM和弱代謝PM人群給藥后藥物的溶出和進(jìn)入腸細(xì)胞的量基本相似，因?yàn)榇x的差異是發(fā)生在藥物進(jìn)入腸細(xì)胞后。

在腸細(xì)胞中，由于藥物的理化特性，DEX將經(jīng)歷溶酶體的捕獲，使得進(jìn)入門靜脈和體循環(huán)的藥物相比吸收的藥物要明顯變慢。但對(duì)于強(qiáng)代謝EM和弱代謝PM人群，由于代謝程度的差異使得估算的結(jié)果有顯著差異。

在強(qiáng)代謝EM人群中，DEX有20%會(huì)在胃腸道中發(fā)生代謝，其余的代謝發(fā)生在肝臟中，導(dǎo)致最后僅有14%的DEX進(jìn)入到機(jī)體循環(huán)。如果假設(shè)Fuent=100%，相比Fuent=1.3%發(fā)現(xiàn)在EM人群中會(huì)低估腸道的首過(guò)效應(yīng)，進(jìn)而有更多的DEX進(jìn)入到門靜脈中。

當(dāng)Fuent設(shè)置更小時(shí)發(fā)現(xiàn)稍大的腸道首過(guò)效應(yīng)可能是因?yàn)槲催_(dá)到CYP2D6的代謝飽和，該假設(shè)也通過(guò)比對(duì)設(shè)置CYP2D6的Km為1.26mg/mL時(shí)腸道的游離濃度進(jìn)行驗(yàn)證。

當(dāng)腸道的游離分?jǐn)?shù)設(shè)置為100%時(shí)，十二指腸、空腸、回腸里平均游離Cmax數(shù)據(jù)為10.6μM；以及游離分?jǐn)?shù)設(shè)置為1.3%，其平均游離Cmax數(shù)據(jù)為2.3μM。與CYP2D6的Km相比，可以發(fā)現(xiàn)將Fuent設(shè)置為100%能夠更容易產(chǎn)生飽和。

在弱代謝PM人群中，有將近97%吸收的藥物可以進(jìn)一步進(jìn)入到門靜脈中，最后有94%的DEX會(huì)進(jìn)入到系統(tǒng)循環(huán)。因此，腸道首過(guò)效應(yīng)對(duì)PM人群的作用較少。

健康志愿者口服30mg DEX速釋片劑后觀測(cè)(點(diǎn))和模擬(線)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線：(a) 強(qiáng)代謝EM人群且Fuent=1.3% (b) 強(qiáng)代謝EM人群且Fuent=100% (c) 弱代謝PM人群且Fuent=1.3% (d) 弱代謝PM人群且Fuent=100%。

沒(méi)有觀測(cè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的紅色曲線是體內(nèi)累積溶出量，藍(lán)綠色曲線是吸收的量，藍(lán)色曲線是進(jìn)入門靜脈的量以及進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的綠色曲線，所有曲線的右側(cè)Y軸均勻物質(zhì)的量與給藥劑量的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行表示。

4.2 基于PBPK模型設(shè)定右美沙芬DEX的產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

先進(jìn)的產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)反映其臨床產(chǎn)品的性能，建立體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)是構(gòu)建這種臨床相關(guān)的方式之一。構(gòu)建體內(nèi)外相關(guān)的傳統(tǒng)方式是將體外藥物溶出分?jǐn)?shù)與進(jìn)入機(jī)體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)建立關(guān)系，后者通過(guò)Wagner-Nelson和Loo-Riegelma方法將觀測(cè)的血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行反卷積計(jì)算得到。

與這種方法不同的是，也有文獻(xiàn)研究借助右美沙芬DEX的PBPK模型采用血漿數(shù)據(jù)去擬合藥物在胃腸道的溶出曲線。此外，也有采用帶入體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)的PK行為，以間接構(gòu)建體內(nèi)外相關(guān)性。這些方法都沒(méi)有考慮藥物進(jìn)入腸細(xì)胞的吸收機(jī)理，也沒(méi)有考慮溶酶體的捕獲作用導(dǎo)致藥物緩慢進(jìn)入門靜脈，以及腸道和肝臟的首過(guò)效應(yīng)。

該工作所搭建的PBPK模型，發(fā)現(xiàn)藥物能夠快速溶出并快速進(jìn)入到腸細(xì)胞，結(jié)果提示右美沙芬DEX在體內(nèi)10min左右能夠100%溶出，因此表明該藥物的溶出與其臨床療效無(wú)關(guān)。對(duì)于DEX速釋片劑，體外崩解實(shí)驗(yàn)將更能反映制劑的特性。

在加入溶酶體捕獲作用后，所建立的模型能夠較好地反映右美沙芬DEX和DXO緩慢進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的特征。由PBPK模型所提供的機(jī)理信息，發(fā)現(xiàn)DEX臨床制劑的產(chǎn)品技術(shù)規(guī)范僅需保證藥物的溶出超過(guò)藥物的吸收即可。

5. 總結(jié)

該工作所搭建的PBPK模型可以較好地預(yù)測(cè)右美沙芬DEX和DXO在弱代謝PM和強(qiáng)代謝EM人群的血藥濃度-時(shí)間曲線，從PBPK模型洞悉的藥物機(jī)理可以輔助理解藥物理化和生物藥劑學(xué)過(guò)程對(duì)該藥在不同人群體內(nèi)PK行為的影響。

模型發(fā)現(xiàn)溶酶體的捕獲作用是導(dǎo)致血漿藥物緩慢達(dá)峰的主要因素，而此前這種延遲被錯(cuò)誤地認(rèn)為需要設(shè)定藥物緩慢溶出的制劑產(chǎn)品。然而，臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的藥物緩慢達(dá)峰現(xiàn)象，主要是因?yàn)槿苊阁w的捕獲作用，且該作用是不受劑型因素控制的。

模型結(jié)果體現(xiàn)，該藥物在胃腸道中的溶出以及進(jìn)入腸細(xì)胞的速率，與其制劑產(chǎn)品的臨床療效是無(wú)關(guān)的。右美沙芬DEX和代謝產(chǎn)品DXO的血漿暴露水平是不適用于設(shè)置溶出性能監(jiān)測(cè)進(jìn)行評(píng)估的。當(dāng)然，這種對(duì)藥物吸收和處置過(guò)程的整體認(rèn)知和理解，應(yīng)當(dāng)用于確定臨床制劑的產(chǎn)品技術(shù)規(guī)范。

6. 應(yīng)用軟件與模塊

該案例應(yīng)用的軟件是GastroPlus (version 9.0)，涉及模塊有Base, PBPK, Metabolism & Transporter, Optimization, PKPlus, ADMET Predictor；以及ADMET Predictor (version 7.1)；和MembranePlus (version 2.0).

參考文獻(xiàn)

Bolger MB, Macwan JS, Sarfraz M, et al., The Irrelevance of In Vitro Dissolution in Setting Product Specifications for Drugs Like Dextromethorphan That are Subject to Lysosomal Trapping. J Pharm Sci. 2019 Jan; 108(1): 268-278.    IF: 3.075