原文獻(xiàn)作者

Zhi-wei GAO1, 2, Yun-ting ZHU2, Ming-ming YU2, Bin ZAN2, Jia LIU2, Yi-fan ZHANG2, Xiao-yan CHEN2, Xue-ning LI1, Da-fang ZHONG2

1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院臨床藥理學(xué)教研室

2中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所

導(dǎo) 讀

該案例建立了TPN729MA的大鼠和比格犬的PBPK模型，并分析了在其體內(nèi)的ADME過程，評(píng)估了GastroPlus軟件內(nèi)建的計(jì)算穩(wěn)態(tài)分布容積的方法，同時(shí)采用5種不同的方法推算得到人體的清除率，最終完成了該IND的首次人體PK預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)的PK曲線與實(shí)測(cè)結(jié)果的Tmax，Cmax和AUC在2倍誤差范圍之內(nèi)。

推薦理由

本文以TPN729MA為例完整展示了首次人體PK預(yù)測(cè)的常規(guī)流程，包括在搭建人體PBPK模型的過程中涉及的體外數(shù)據(jù)的獲取、Vss計(jì)算方法的確定、多種異速放大和IVIVE計(jì)算人體CL的方法，對(duì)于初次接觸首次人體PK預(yù)測(cè)的研發(fā)人員具有較好的參考價(jià)值。

案例摘要

TPN729MA是目前正在中國(guó)臨床開發(fā)的新型選擇性PDE5抑制劑，用于治療勃起功能障礙。在該研究中，表征了其大鼠和比格犬中藥代動(dòng)力學(xué)（PK），使用GastroPlus軟件搭建生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型，預(yù)測(cè)了TPN729MA的人體PK，在該模型中TPN729MA的人體清除率（CL）是使用臨床前種屬的清除率通過四種異速放大方法及體外人肝微粒體固有清除率IVIVE轉(zhuǎn)換得到，模型中人體穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）的計(jì)算方法是通過使用臨床前種屬的PK特征評(píng)估GastroPlus內(nèi)建的不同Vss的計(jì)算方法確定，最終模型中采用的人體Vss的計(jì)算方法同樣為Rodgers和Rowland開發(fā)的方法?？紤]到預(yù)測(cè)的不確定性，本研究還對(duì)3名健康男性受試者進(jìn)行了初步的人體研究，研究結(jié)果表明實(shí)測(cè)結(jié)果與預(yù)測(cè)的PK曲線相似，并且預(yù)測(cè)的Tmax，Cmax和AUC值均在實(shí)測(cè)值的2倍誤差范圍之內(nèi)。

軟件用途

本案例中使用體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、整合GastroPlus軟件內(nèi)建的臨床前動(dòng)物種屬的胃腸道ACAT模型和生理學(xué)參數(shù)，搭建了大鼠和比格犬的PBPK模型；進(jìn)行首次人體PK預(yù)測(cè)時(shí)，采用了軟件內(nèi)建的人體胃腸道ACAT模型、生理學(xué)參數(shù)、Vss計(jì)算方法，結(jié)合基于異速放大及IVIVE計(jì)算得到的清除率搭建了人體PBPK模型，最后完成了首次人體PK預(yù)測(cè)。

1. 研究背景

勃起功能障礙（ED）對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響。實(shí)現(xiàn)勃起的生理機(jī)制是通過一氧化氮-環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP）途徑介導(dǎo)。磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑可抑制動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞中cGMP的磷酸二酯鍵的降解，通過維持在海綿體和供應(yīng)它的血管細(xì)胞中足夠的cGMP水平來增強(qiáng)勃起功能。

西地那非是第一種用于治療ED的口服PDE5抑制劑，并于1998年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。此后，新的PDE5抑制劑（例如他達(dá)拉非、伐地那非和阿伐那非）已在世界范圍內(nèi)被批準(zhǔn)，烏地那非和米羅那非在韓國(guó)批準(zhǔn)用于治療ED。

TPN729MA是一種新型的選擇性PDE5抑制劑（結(jié)構(gòu)式見圖1），用于治療ED。天方藥業(yè)從2015年開始TPN729MA項(xiàng)目（上海特化醫(yī)藥開發(fā)）的臨床試驗(yàn)，2019年處于II期臨床試驗(yàn)中。與其他已知的磷酸二酯酶相比，對(duì)PDE5的選擇性高。

本文發(fā)表于2015年，當(dāng)時(shí)還未開展I期臨床試驗(yàn)。在開展I期臨床之前，采用臨床前數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)了首次人體PK，為臨床試驗(yàn)的開展與設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。

TPN729MA對(duì)PDE5的中位抑制濃度（IC50）為2.28 nmol / L，與他達(dá)拉非（2.35 nmol / L）相似，且低于西地那非（5.22 nmol / L）。此外，在大鼠和狗的勃起模型中，與安慰劑相比，TPN729MA顯著增加了最大海綿體內(nèi)壓（ICP）和ICP與血壓的比率。

作者研究了TPN729MA在大鼠、比格犬口服和靜脈內(nèi)給藥后的PK特性；及體外特性：Caco-2細(xì)胞滲透性、血漿蛋白結(jié)合率、全血-血漿分配系數(shù)Rbp和肝微粒體代謝穩(wěn)定性?；隗w外和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)獲得的臨床前數(shù)據(jù)，通過PBPK模型對(duì)TPN729MA的動(dòng)物和人體PK曲線進(jìn)行模擬。預(yù)測(cè)了TPN729MA的人體PK曲線，以評(píng)估其臨床PK和進(jìn)一步臨床開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)收益比評(píng)估。

2. 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 TPN729MA的相關(guān)建模參數(shù)

表1-TPN729MA理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì)及清除參數(shù)

2.2 數(shù)據(jù)獲取及處理

為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)TPN729MA的口服吸收速率和程度，該項(xiàng)目使用了高級(jí)房室吸收轉(zhuǎn)運(yùn)模型（ACAT模型），ACAT模型是在Yu和Amidon的房室吸收轉(zhuǎn)運(yùn)模型CAT基礎(chǔ)上開發(fā)而來。模擬需要輸入的主要參數(shù)包括：分子量、pKa、logP、溶解度、Caco-2滲透性、大鼠，比格犬和人的全血-血漿分配系數(shù)Rbp、游離藥物分?jǐn)?shù)fu和清除率CL值（表1）。大鼠和比格犬靜脈和口服PK數(shù)據(jù)（表3和圖2）均通過試驗(yàn)測(cè)量得到，并對(duì)3位健康中國(guó)男性受試者進(jìn)行了初步人體PK研究，口服劑量為25 mg。

預(yù)測(cè)人體PK時(shí)，假定組織和血液之間的藥物分配受到灌注速率的限制，肝臟和腎臟作為清除器官。將模擬的PK參數(shù)與實(shí)測(cè)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)估預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

非房室分析：靜脈給藥后，全身血漿清除率（CL）計(jì)算方法為CL = Dose /AUC0-∞；穩(wěn)態(tài)分布體積（Vss）計(jì)算方法為Vss = CL×MRT；口服絕對(duì)生物利用度（F）計(jì)算方法為F ＝（Doseiv / Dosepo）×（AUCpo / AUCiv）×100％。

表3-TPN729MA靜脈推注和口服后在大鼠和比格犬中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

圖2. 靜脈（iv）或口服（po）TPN729MA后，大鼠（A）和比格犬（B）中TPN729MA的PK曲線。 在大鼠中劑量為1 mg/kg（iv），1，3和10 mg/kg（po）。 比格犬的劑量分別為3 mg/kg（iv）和3，9 mg/kg（po）。

人體組織血漿分配系數(shù)（Kp值）的獲取及處理：使用基于組織成分的方法估算Kp值。 GastroPlus 8.6中提供了兩種已公開的機(jī)制方法，可使用理化和體外數(shù)據(jù)（例如logP和fu）來預(yù)測(cè)Kp值。其中方法一：基于Poulin和Theil 的方法，并由Berezhkovskiy 進(jìn)行了校正；方法二：基于Rodgers和Rowland開發(fā)的方法。使用不同的Kp值計(jì)算方程式預(yù)測(cè)的TPN729MA的Vss值在表4中顯示。與其他方法相比，Rodgers和Rowland開發(fā)的方程式計(jì)算得到的大鼠和比格犬的Vss最準(zhǔn)確，使用該Vss值和靜脈給藥計(jì)算得到的CL作為輸入值，對(duì)大鼠和比格犬的靜脈給藥后的實(shí)測(cè)PK曲線可以實(shí)現(xiàn)較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)（圖3）。據(jù)此，人體PBPK模擬同樣選擇了Rodgers和Rowland開發(fā)的Vss的估算方法。

表4-使用不同方程對(duì)大鼠、比格犬和人體中TPN729MA 的Vss預(yù)測(cè)結(jié)果

圖3. 大鼠（A）或比格犬（B）靜脈給藥和大鼠（C）或比格犬（D）口服給藥后，TPN729MA的實(shí)測(cè)值和PBPK模型預(yù)測(cè)的PK曲線。 空心圓圈表示從單個(gè)動(dòng)物實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，實(shí)線表示根據(jù)GastroPlus中的PBPK模型預(yù)測(cè)的PK曲線。 大鼠的給藥劑量為1 mg/kg（iv）和10 mg/kg（po），比格犬的給藥劑量為3 mg/kg（iv）和3 mg/kg（po）。

清除率的獲取及處理：大鼠和比格犬PBPK模型中對(duì)應(yīng)的清除率是通過單次靜脈注射TPN729MA獲得的體內(nèi)PK曲線計(jì)算得到，人體PBPK模型中清除率的計(jì)算采用了兩類方法：體外-體內(nèi)外推（IVIVE）和異速放大法。

IVIVE法：通過體外肝微粒體代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)算得到肝臟清除率（表2），具體步驟為：Step1: 根據(jù)體外肝微粒體代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)中TPN729MA消除的t1/2計(jì)算出體外固有清除率CLint，in vitro。

CLint，in vitro =（0.693 / t1/2）×（1 / Cprotein）

其中Cprotein是孵育過程中的蛋白濃度， t1/2由濃度與時(shí)間曲線的對(duì)數(shù)線性回歸分析的斜率（k）確定，t1/2＝ ln2 / k。

Step2:使用基于生理的比例因子計(jì)算得到體內(nèi)清除率CLint

CLint ＝CLint，in vitro×（mg protein / g liver weight）×（g liver weight / kg body weight）

其中大鼠、比格犬和人的mg protein / g liver weight分別為47、58和32；大鼠、比格犬和人的g liver weight / kg body weight分別為36.6、32.9和25.7。

Step3:使用CLint和肝血流量Q計(jì)算得到體內(nèi)肝臟清除率（CLH），在充分?jǐn)嚢韪闻K模型中，不考慮藥物的結(jié)合，CLH的計(jì)算方法為：

CLH =（Q × CLint）/（Q + CLint）, 肝提取率為CLint / Q。

其中大鼠、比格犬和人的肝血流量Q分別為70、40和20 mL·min-1·kg-1）

表2-TPN729MA代謝穩(wěn)定性

異速放大法(結(jié)果見表1)：

方法一：基于大鼠異速放大(SSSrat)；

方法二：基于比格犬異速放大(SSSdog)

CLu, human = CLu, animal × (BWhuman / BWanimal) 0.75, 其中大鼠、比格犬和人的體重分別為0.22、8.4和 70kg，CLu表示血漿中游離藥物的清除率。

方法三：使用游離分?jǐn)?shù)截距校正法（FCIM）預(yù)測(cè)CL

CLhuman = 33.35 mL / min (a / Rfu ) 0.77

其中，a是從大鼠和比格犬的對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)圖的截距中獲得，Rfu是藥物在大鼠與人血漿中的fu之比。

方法四：使用兩種物種縮放方法（TSrat-dog）預(yù)測(cè)CL的水平

CLhuman = a (rat-dog) × BWhuman0.628

其中a (rat-dog) 是從大鼠和比格犬的對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)圖的截距中獲得。

3. 結(jié)果與分析

TPN729MA在大鼠、比格犬和人的體外肝微粒體的固有清除分別為99.8、16.6和33.8μL·min-1·mg-1 protein，代謝速率遵循大鼠>人>狗，在大鼠、比格犬和人體內(nèi)固有清除率分別為172、31.8和27.8mL·min-1·kg-1，外推得到肝臟清除分別為49.7、16.7和11.6 mL·min-1·kg-1，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了大鼠和比格犬體內(nèi)清除率（1.02倍和1.31倍）（表2）。

大鼠中以1 mg/kg的劑量和比格犬以3 mg/kg的劑量單次靜脈注射TPN729MA，總血漿清除率（CLp）分別為69.7和26.3 mL·min-1·kg-1。根據(jù)每種物種的體外Rbp值（1.38和1.14），大鼠和比格犬的血液清除率（CLb）分別為50.5和23.1 mL·min-1·kg-1。大鼠和比格犬的肝提取率（CLb / QH）分別為72.1％和57.8％，表明TPN729MA在臨床前動(dòng)物中顯示出中等偏高的清除率。在大鼠和比格犬中，穩(wěn)態(tài)分布分別為7.35和6.48 L/kg，這表明其廣泛分布到組織中（> 9倍于全身水）。在大鼠中分別以1、3和10 mg/kg口服TPN729MA后，在給藥后0.67-1小時(shí)，TPN729MA的Cmax值為3.58、10.7和44.3 ng/mL，AUC值分別為20.5、56.1和207ng·h/ mL，Cmax和AUC的增加大致與劑量成比例，T1/2為3.55-6.73 h，口服絕對(duì)生物利用度約為10％。在比格犬中以3和9 mg / kg的劑量單次口服TPN729MA后，在給藥后1.4小時(shí)達(dá)到TPN729MA的Cmax，AUC值分別為525和2763ng·h/ mL，Cmax和AUC的增加大于劑量比例，T1/2為3.6小時(shí)，絕對(duì)生物利用度分別為34.5％和59.4％（表3和圖2）。

人體PK的預(yù)測(cè)，使用臨床前種屬（大鼠和比格犬）實(shí)測(cè)的Vss評(píng)估GastroPlus軟件中內(nèi)建的Kp估算方法，最終發(fā)現(xiàn)使用Rodgers和Rowland開發(fā)的方程式估算的大鼠和比格犬中Vss的最準(zhǔn)確。使用該Vss值和靜脈給藥計(jì)算得到的CL作為輸入值，對(duì)大鼠和比格犬的靜脈給藥后的PK曲線可以實(shí)現(xiàn)較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，同時(shí)將溶解度數(shù)據(jù)輸入到GastroPlus中的可以很好地模擬口服給藥后的PK曲線（圖3），TPN729MA在大鼠和比格犬中的預(yù)測(cè)AUC值分別是實(shí)測(cè)值的1.4倍和1.6倍，因此人體Kp值的估算同樣采用了Rodgers和Rowland開發(fā)的方程式。使用在人肝微粒體中測(cè)定的體外固有清除率CLint，估算得到人體血漿清除率（CLp）為12.3 mL·min-1·kg-1。使用SSSrat，SSSdog，F(xiàn)CIM和TSrat-dog方法估算得到人體CLp分別為10.3、11.1、6.42和9.53 mL·min-1·kg-1。除FCIM外，使用其他預(yù)測(cè)方法預(yù)測(cè)的人類CL沒有明顯差異（在1.3倍以內(nèi)）。

在尚不清楚哪個(gè)CL值與首次人體PK研究實(shí)測(cè)值最為接近時(shí)，將這些CL估算值都與PBPK模型相結(jié)合，以預(yù)測(cè)TPN729MA的人體PK曲線。根據(jù)體表面積，從大鼠有效劑量2.5 mg/kg推算出TPN729MA人體（70kg）的有效劑量約為25mg。

模擬人體口服25 mg TPN729MA后的PK，預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)測(cè)的人體PK參數(shù)以及PK曲線，如圖4和表5所示?？傮wPBPK模型合理地?cái)M合了人體口服25mg TPN729MA的PK曲線，使用TSrat-dog，SSSrat和SSSdog方法估算的CL預(yù)測(cè)的PK參數(shù)（Tmax，Cmax，AUC和T1/2）均在實(shí)測(cè)值的2倍誤差以內(nèi)，而使用FCIM估算的CL 預(yù)測(cè)的TPN729MA血漿暴露（AUC）高估（2倍誤差），使用HLM估算的CL 預(yù)測(cè)的血漿暴露低估（1.9倍誤差）（表5）。

圖4. 3名中國(guó)健康男性受試者口服25 mg TPN729MA預(yù)測(cè)和實(shí)測(cè)PK曲線。

表5. 人體口服25 mg TPN729MA后的預(yù)測(cè)和實(shí)測(cè)的PK參數(shù)。括號(hào)中的倍數(shù)誤差表示預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性（預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的比或?qū)崪y(cè)值與預(yù)測(cè)值的比）。

4. 討論

TPN729MA是用于治療ED的新型選擇性PDE5抑制劑，2015年文章發(fā)表時(shí)處于臨床開發(fā)階段。TPN729MA具有高溶解度（在水中為30 mg / mL）、中等親脂性的弱堿。 TPN729MA在Caco-2滲透試驗(yàn)中表現(xiàn)出中等偏高的滲透性，結(jié)合高溶解度的特性其可能在人體中表現(xiàn)出較高的腸道吸收率。

TPN729MA在臨床前動(dòng)物中顯示中等偏高清除率。通過使用各種屬的Rbp，將大鼠和比格犬的系統(tǒng)血漿CL轉(zhuǎn)換為血液CL，大鼠的CL（占肝血流量的72％）高于狗的CL（占肝血流量的58％）?？诜o藥后大鼠的較低暴露與靜脈內(nèi)給藥后觀察到的較高的CL一致。當(dāng)使用體外肝微粒體CL來預(yù)測(cè)大鼠和比格犬的體內(nèi)CL時(shí)，預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)CL值之間具有極好的相關(guān)性（大鼠為1.02倍，狗為1.31倍），基于這種相關(guān)性以及在大鼠和比格犬中均未低估系統(tǒng)CL的事實(shí)，肝臟代謝可能是臨床前種屬清除的主要途徑。通過大鼠口服TPN729MA的質(zhì)量平衡研究表明，通過尿液和膽汁消除母體藥物的作用微不足道（小于劑量的1％，數(shù)據(jù)未顯示），從而證實(shí)TPN729MA是通過肝臟代謝清除。

有關(guān)PBPK方法在預(yù)測(cè)人體藥代動(dòng)力學(xué)方面的實(shí)用性的報(bào)告有很多。比如商用PBPK軟件GastroPlus（http://www.simulations-plus.com）越來越多地用于制藥領(lǐng)域中人體PK的回顧或前瞻性預(yù)測(cè)。使用PBPK模型模擬人體PK曲線，必須估算化合物的CL和分布。另外，口服PK模擬的重要組成部分是預(yù)測(cè)藥物的吸收速率和吸收程度。本研究通過臨床前種屬的體內(nèi)數(shù)據(jù)結(jié)合體外數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)了人體口服TPN729MA的PK。在PBPK模型的搭建過程中，首先在大鼠和比格犬中驗(yàn)證了整個(gè)PBPK模型，該模型合理地?cái)M合了TPN729MA在大鼠和比格犬經(jīng)靜脈和口服給藥后的PK曲線，AUC預(yù)測(cè)誤差在實(shí)測(cè)值的1.6倍以內(nèi)，根據(jù)文獻(xiàn)，PBPK建模預(yù)測(cè)誤差小于兩倍被認(rèn)為是準(zhǔn)確的。

在本文中，使用不同的方法預(yù)測(cè)了TPN729MA的人體CL，包括IVIVE，SSS以及PhMRA CPCC推薦的兩種預(yù)測(cè)方法：FCIM和TSrat-dog。通過查閱文獻(xiàn)，回顧對(duì)CL預(yù)測(cè)方法發(fā)現(xiàn)，如果CL主要是由CYP450代謝，則使用人肝微粒體估算的CL應(yīng)與SSS一致，在本研究中，使用人肝微粒體預(yù)測(cè)的體內(nèi)CL（12.3 mL·min-1·kg-1）與SSSrat（10.3 mL·min-1·kg-1）、SSSdog（ 11.1 mL·min-1·kg-1）預(yù)測(cè)的CL一致。根據(jù)當(dāng)前研究獲得信息，假定TPN729MA主要通過人肝臟代謝清除，基于低CL（6.42 mL·min-1·kg-1）至高CL（12.3 mL·min-1·kg-1），TPN729MA的CL在人肝血流中分別占32％至62％。由于TPN729MA的人體PK曲線預(yù)測(cè)具有不確定性，進(jìn)行了一項(xiàng)初步的人體研究，口服劑量為25 mg，用于準(zhǔn)確評(píng)估健康男性受試者的PK。體外數(shù)據(jù)結(jié)合GastroPlus軟件中內(nèi)建的ACAT模型，預(yù)測(cè)的口服25 mg TPN729MA后的Cmax為實(shí)測(cè)值的1.0到2.2倍，預(yù)測(cè)的AUC是實(shí)測(cè)值的1.0到2.0倍。通常，很難前瞻性地知道哪種預(yù)測(cè)方法最適合新化合物，在這項(xiàng)研究中，TSrat-dog方法在人體PK預(yù)測(cè)中提供了最準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)（AUC為1.0倍，Cmax為1.5倍）。 SSSrat和SSSdog方法提供了相似的預(yù)測(cè)精度。FCIM和IVIVE的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性比TSrat-dog，SSSrat和SSSdog的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性差。

總的來說，TPN729MA在大鼠和比格犬中的PK特征是吸收迅速，中高CL，高分布和低中度生物利用度。通過使用多種體外和體內(nèi)預(yù)測(cè)方法預(yù)測(cè)人體CL，結(jié)合PBPK模型預(yù)測(cè)了TPN729MA的人PK曲線。本研究的局限性是相對(duì)較小的臨床樣本量，在未來的臨床開發(fā)過程中，可以對(duì)該P(yáng)BPK模型進(jìn)行完善，以整合現(xiàn)有臨床研究中有關(guān)藥物處置的其他信息。成功預(yù)測(cè)人體PK曲線會(huì)使藥物開發(fā)過程中化合物的損耗減少，降低由于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)失敗導(dǎo)致的時(shí)間和成本損失。該P(yáng)BPK模型可以繼續(xù)擴(kuò)展以預(yù)測(cè)較寬的劑量范圍，促進(jìn)臨床研究和劑量遞增的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并探索食物的作用和可能的藥物相互作用。

5. 總結(jié)

該研究搭建了TPN729MA的大鼠和比格犬PBPK模型，描述了其大鼠和比格犬藥代動(dòng)力學(xué)的特征，使用臨床前種屬的PK特征評(píng)估了GastroPlus內(nèi)建的不同Vss的計(jì)算方法，并選擇使用Rodgers和Rowland開發(fā)的方法計(jì)算人體Vss，使用四種異速放大方法及IVIVE轉(zhuǎn)換得到人體CL，最終完成了首次人體PK預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)的PK曲線與實(shí)測(cè)結(jié)果的Tmax，Cmax和AUC在 2倍誤差范圍之內(nèi)。

6. 軟件應(yīng)用

該案例應(yīng)用的軟件是GastroPlus (version 8.6)，涉及模塊有Base, PBPK.

參考文獻(xiàn)

Zhi-wei GAO1, 2, Yun-ting ZHU2, Ming-ming YU2, Bin ZAN2, Jia LIU2, Yi-fan ZHANG2, Xiao-yan CHEN2, Xue-ning LI1, Da-fang ZHONG2. Preclinical pharmacokinetics of TPN729MA, a novel PDE5 inhibitor, and prediction of its human pharmacokinetics using a PBPK model. Acta Pharmacologica Sinica (2015) 36: 1–9 IF：4.01