導(dǎo) 讀

FDA的研究人員先建立bcs iv類(lèi)藥物環(huán)丙沙星的機(jī)制性吸收模型，接著通過(guò)模型探索環(huán)丙沙星體內(nèi)溶出和各腸段吸收之間的關(guān)系；結(jié)果表明：小腸下端的滲透性將顯著影響環(huán)丙沙星的體內(nèi)行為；藥物在小腸上端的總?cè)芙饬繒?huì)影響該制劑的生物利用度。模型還考察了具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件；考察導(dǎo)致藥物在腸道發(fā)生沉淀的可能機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

use of modeling and simulation tools for understanding the impact of formulation on the absorption of a low solubility compound: ciprofloxacin.
marilyn martinez, bipin mistry, viera lukacova, jim polli, stephen hoag, thomas dowling, ravikanth kona, and raafat fahmy. aaps j. 2016, 4, 886-897. if: 3.804

案例摘要

目的：本研究采用機(jī)制性吸收模型探索低溶解度/低滲透性bcs iv類(lèi)藥物在健康受試者的體內(nèi)行為。
方法：16例健康受試者通過(guò)隨機(jī)交叉的給藥設(shè)計(jì)開(kāi)展了臨床pk試驗(yàn)，試藥：一種靜脈滴注給藥，三種制劑處方口服給藥。將環(huán)丙沙星口服片在不同溶出條件下的體外溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入到機(jī)制性的吸收模型中，探索環(huán)丙沙星的體內(nèi)溶出和腸道不同區(qū)域吸收的關(guān)系。
模擬結(jié)果：盡管環(huán)丙沙星的溶出速率會(huì)影響藥物的釋放區(qū)域，但該藥限制吸收的主要因素是小腸下端及結(jié)腸的滲透限速；藥物在小腸上端的溶解總量與制劑生物利用度存在明顯的相關(guān)性；此外，結(jié)果表明不同個(gè)體的腸道中存在不同的吸收窗口，導(dǎo)致出現(xiàn)吸收窗口差異的原因可能與藥物在腸道中發(fā)生沉淀有關(guān)。雖然，本項(xiàng)目中的模型沒(méi)包含轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，但通過(guò)幾種不同的制劑確定了藥物的吸收位置，為研究處方類(lèi)似的低溶解度/低滲透性化合物時(shí)應(yīng)考慮哪些因素提供了參考。采用機(jī)制性吸收模型考察個(gè)體的體內(nèi)pk曲線而不是采用均值曲線，這對(duì)研究和解決患者群體服用不同制劑可能遇到的問(wèn)題很有幫助。

1. 研究背景

低溶解度/低滲透性bcs iv類(lèi)化合物的制劑處方優(yōu)化面臨較大的挑戰(zhàn)性。通過(guò)機(jī)制性吸收模型可以了解制劑處方在體內(nèi)溶出和體內(nèi)吸收的情況，深入地理解該藥品的體內(nèi)行為，可能存在的吸收窗口；從而增強(qiáng)我們對(duì)制劑處方與患者人體生理學(xué)之間相互作用的認(rèn)知。
本研究目的是探索機(jī)制性吸收模型如何指導(dǎo)低溶解度/低滲透性化合物口服制劑的開(kāi)發(fā)。模型的搭建和驗(yàn)證需要以下數(shù)據(jù)：藥物的物理化學(xué)特性、基于靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)（pk）信息（用于計(jì)算清除和分布容積）、口服溶液劑的pk信息（用于表征藥物在胃腸道gi溶解后的吸收特性）。通過(guò)機(jī)制性吸收模型，更好地理解了為獲得合適的患者體內(nèi)療效，制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮哪些關(guān)鍵因素。
本研究模型藥物為低溶解性/低滲透性bcs iv類(lèi)藥物環(huán)丙沙星，它具有兩相溶解度（在低和高的ph條件下溶解度較大，而中性條件下溶解度較低）。本研究使用gastroplus?軟件構(gòu)建了正常人體靜脈和口服（兩種片劑、一種口服溶液劑）模型，在模型中影響藥物滲透的因素通過(guò)吸收放大因子（asf）進(jìn)行考慮。使用計(jì)算機(jī)模型擬合每個(gè)受試者的pk數(shù)據(jù)，為探究不同處方在各個(gè)受試者體內(nèi)的吸收趨勢(shì)提供了可能性。
研究環(huán)丙沙星體內(nèi)吸收速率的限制因素，可了解環(huán)丙沙星口服制劑設(shè)計(jì)的關(guān)鍵因素。另外，當(dāng)制劑用于生理學(xué)上不同的患者群體時(shí)，由于患者生理差異也會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的暴露量不同，這也是制劑處方開(kāi)發(fā)時(shí)需要考慮的問(wèn)題。
2. 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1環(huán)丙沙星的相關(guān)建模參數(shù)

2.2 制劑處方與溶出數(shù)據(jù)

2.2.1環(huán)丙沙星制劑處方
1）靜脈溶液劑，市售靜脈滴注制劑
2）口服溶液劑，市售靜脈滴注制劑
3）口服快速釋放片劑：粉末直壓，處方：羥丙基纖維素（w/w=2）、淀粉（w/w=5）
4）口服慢速釋放片劑：粉末直壓，處方：羥丙基纖維素（w/w=6）、淀粉（w/w=4）
2.2.2溶出方法
usp ii，50 rpm，溫度為37 ± 0.5°c
2.2.3溶出介質(zhì)
ph 2的hcl溶液（0.01n）、ph 4.5和5.5的醋酸緩沖液，離子強(qiáng)度為0.01、 0.05和0.2，體外溶出結(jié)果見(jiàn)下圖

2.3 數(shù)據(jù)獲取及處理

物理化學(xué)參數(shù)：pka、溶解度、log p、分子量、滲透性peff、膽酸鹽效應(yīng)、擴(kuò)散系數(shù)通過(guò)admet predictor? version 7.2預(yù)測(cè)得到，溶出模型為johnson模型。
胃腸道模型：使用gastroplus v9.0默認(rèn)的高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型，然而環(huán)丙沙星的口服吸收受到轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，為了準(zhǔn)確地表征環(huán)丙沙星在各個(gè)腸段的吸收情況，本研究結(jié)合每個(gè)受試者的pk數(shù)據(jù)優(yōu)化了對(duì)應(yīng)的吸收放大因子（asf）；其中使用口服溶液劑的pk數(shù)據(jù)優(yōu)化了十二指腸、空腸的asf值，使用口服慢速釋放制劑的pk數(shù)據(jù)優(yōu)化了回腸、盲腸、結(jié)腸的asf。
處置參數(shù)：采用2房室或3房室模型，具體的處置參數(shù)由每個(gè)受試者的靜脈給藥后的pk數(shù)據(jù)計(jì)算得到。

3.  結(jié)果與分析

3.1 體外溶出

快速釋放制劑的體外溶出受溶出介質(zhì)的ph和離子強(qiáng)度影響不大，10 min均可釋放85%以上，而慢速釋放制劑受溶出介質(zhì)的影響較大。
pk參數(shù)擬合結(jié)果如下圖：

3.2 體內(nèi)外關(guān)系（ivivr）

只有慢速釋放制劑的ph 4.5醋酸鹽緩沖液最能夠反映體內(nèi)pk；而快速釋放制劑不具有相關(guān)性（體內(nèi)釋放之前體外已經(jīng)幾乎完全釋放），如下圖，該圖反映了制劑的體內(nèi)溶出和體內(nèi)吸收的相關(guān)性。

3.3 吸收腸段的預(yù)測(cè)

藥物的吸收主要在前兩小時(shí)，而這個(gè)時(shí)間段藥物從胃轉(zhuǎn)運(yùn)到了回腸1段（j1），超出回腸1段藥物的吸收非常少，如下圖。所有處方都是體內(nèi)的溶出顯著快于吸收，因此是吸收限制了藥物的生物利用度。用機(jī)制性的吸收模型擬合每個(gè)受試者的pk曲線，發(fā)現(xiàn)吸收達(dá)到最大值時(shí)藥物的溶出的量在減少，這可能是由于末端腸段藥物的吸收較差、且流體體積的減少使得已經(jīng)溶出的藥物在腸道內(nèi)產(chǎn)生沉淀所致。

3.4 每個(gè)受試者的pk數(shù)據(jù)分析結(jié)果

并不是所有的受試者都出現(xiàn)了體內(nèi)溶出逆時(shí)針滯后現(xiàn)象（counterclockwise hysteresis），為了進(jìn)一步研究具有逆時(shí)針滯后現(xiàn)象的受試者是否是低環(huán)丙沙星生物利用度的受試者，將16名受試者按照環(huán)丙沙星的吸收百分?jǐn)?shù)進(jìn)行了分類(lèi)，分為以下四類(lèi)：

吸收較好（所有劑型都吸收70%以上）：受試者1、8；
吸收較差（溶液劑吸收小于70%或慢速釋放制劑小于50%）：受試者2、5、7、10；
吸收不穩(wěn)定（慢速制劑的吸收大于快速釋放制劑的吸收）：受試者3、12、17；
吸收均等（或其他）：受試者6、9、11、13、14、16、18
分類(lèi)結(jié)果如下圖：

在所有受試者中有6名受試者的藥物吸收超過(guò)90%，11人吸收大于80%，這與環(huán)丙沙星的首過(guò)效應(yīng)較小的結(jié)論一致。對(duì)于口服3個(gè)處方都吸收較好的受試者，沒(méi)有出現(xiàn)逆時(shí)針回滯的情況；吸收較差的一類(lèi)均有逆時(shí)針回滯的情況，然而僅考慮逆時(shí)針回滯情況并不能區(qū)分吸收均等和吸收較差的受試者，如下圖。

為了更加清晰地理解內(nèi)在的原因，又考察了每種類(lèi)型受試者在各個(gè)腸段的藥物吸收情況，如下圖。對(duì)于吸收較好的受試者相對(duì)吸收較差的受試者在小腸上端有更好的溶出與吸收，吸收較差的受試者主要表現(xiàn)出在小腸上端吸收較差，未吸收的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至回腸和大腸，而在這些腸段環(huán)丙沙星的吸收也很差。與吸收較差受試者相比，吸收均等的受試者似乎在空腸腸段2（j2）吸收更多藥物，并且在十二指腸（d）和空腸1腸段（j1）中具有相似但略低的吸收，如下圖。

受試者5的情況比較特殊，由于慢速釋放制劑的生物利用度較差，將其歸到吸收較差的一類(lèi)，但是該受試者對(duì)口服溶液劑幾乎達(dá)到完全吸收。對(duì)于吸收不穩(wěn)定類(lèi)（受試者3、12、17），慢速釋放制劑的體內(nèi)溶出超出了快速釋放制劑，從而導(dǎo)致更高的藥物吸收，慢速和快速釋放制劑的體內(nèi)差異主要出現(xiàn)在前兩小時(shí)，如下圖。因此盡管在很多受試者體內(nèi)，快速釋放制劑溶出的量超過(guò)了慢速釋放制劑，但是和體內(nèi)暴露最相關(guān)的是前2小時(shí)體內(nèi)藥物溶出的總量。

4. 模型討論

機(jī)制性吸收模型為探究藥物制劑的體內(nèi)行為提供了可能，借助機(jī)制性吸收模型本研究探究了藥物制劑在吸收較好、吸收較差、吸收中等受試者體內(nèi)的溶出的量與溶出部位，考察了吸收和溶出的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)如果環(huán)丙沙星制劑不能在小腸上端溶出，則很難具有較好的口服生物利用度。環(huán)丙沙星在空腸以下的吸收較差，腸道中腸液體積減少、環(huán)丙沙星ph驅(qū)動(dòng)的溶解度下降導(dǎo)致無(wú)法將環(huán)丙沙星維持在溶解狀態(tài)，從而使得已溶出的藥物減少，出現(xiàn)回滯現(xiàn)象。
第一個(gè)回滯現(xiàn)象出現(xiàn)在胃部（10-30分鐘），這與已溶解的環(huán)丙沙星在到達(dá)高ph的十二指腸溶解度下降有關(guān)。有報(bào)道（yu et al.）指出環(huán)丙沙星的pka 1在6.0-6.15之間，pka 2在8.66-8.80之間，在ph 5.5和6.5之間溶解度快速下降，在ph 7.0 - 8.5維持較低的溶解度，這也與admet predictor軟件的預(yù)測(cè)結(jié)果一致。
第二個(gè)逆時(shí)針回滯現(xiàn)象出現(xiàn)在空腸以下，本研究認(rèn)為導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因是腸道腸液體積減少。例如，基于gastroplus軟件中默認(rèn)胃腸道模型中體積、半徑和長(zhǎng)度，計(jì)算得到十二指腸、空腸1和空腸2的流體體積分別為1.96、1.87和1.65 ml/cm2，對(duì)于回腸1、2、3段，流體體積分別為1.46、1.25和1.06 ml/cm2，對(duì)于盲腸和升結(jié)腸，液體體積分別為0.87和0.77ml / cm 2，這也有文獻(xiàn)報(bào)道一致（jakubiah et al.）。第二個(gè)逆時(shí)針回滯現(xiàn)象的出現(xiàn)也可能是由于吸收的藥物外排導(dǎo)致，有報(bào)道指出環(huán)丙沙星從漿膜到黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體含量在盲腸和回腸中有所增加，并且存在明顯的個(gè)體化差異，這可能也是受試者5慢速釋放制劑的低生物利用度的原因。
從制劑處方開(kāi)發(fā)的角度來(lái)看，空腸2以下腸段對(duì)環(huán)丙沙星的吸收將阻礙其緩釋制劑的開(kāi)發(fā)。有趣的是，這種解釋與以前的報(bào)道一致，即環(huán)丙沙星吸收的主要部位位于小腸的上部。事實(shí)上，目前市售的環(huán)丙沙星遲釋片劑的平均tmax為1.5至2小時(shí)，這就是為什么胃滯留制劑被探索作為提供環(huán)丙沙星持續(xù)釋放制劑的潛在原因。
對(duì)于不同受試者口服溶液劑生物利用度不同的原因可能是由于oatp轉(zhuǎn)運(yùn)體的密度或活力不同導(dǎo)致的。本研究另一個(gè)重要的結(jié)果是發(fā)現(xiàn)下端腸段的滲透性可以顯著影響bcs iv藥物的體內(nèi)行為，雖然本研究受試者的下腸段對(duì)環(huán)丙沙星吸收較差，但是研究預(yù)計(jì)，當(dāng)在臨床前物種如狗（回腸和大腸的長(zhǎng)度明顯短于人類(lèi)）進(jìn)行研究時(shí)，腸道吸收較低的問(wèn)題會(huì)被放大，在后續(xù)的文章中將研究相同制劑在犬體內(nèi)的溶出和吸收，并與人體機(jī)制性吸收模型預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。
盡管增加體內(nèi)的相關(guān)研究將能更加清楚地認(rèn)識(shí)藥物體內(nèi)溶出和吸收的關(guān)系，但本研究也取得了一些可靠的結(jié)果：（1）僅研究平均數(shù)據(jù)的會(huì)掩蓋由于患者本身生理的差異導(dǎo)致藥物制劑體內(nèi)暴露的差異；（2）采用機(jī)制性吸收模型的分析方法比僅通過(guò)數(shù)值分析的方法更能夠深入地認(rèn)識(shí)藥物制劑的體內(nèi)行為；（3）下端腸段似乎顯著影響某些化合物的吸收；（4）對(duì)于可能在腸道內(nèi)發(fā)生沉淀的藥物，小腸上部吸收窗口特別容易導(dǎo)致藥物吸收的問(wèn)題，但可以通過(guò)調(diào)整處方降低此事件發(fā)生。
5. 結(jié)語(yǔ)

本研究使用環(huán)丙沙星的物理化學(xué)性質(zhì)數(shù)據(jù)，靜脈、口服溶液劑、口服快速和慢速釋放片劑的pk數(shù)據(jù)，研究環(huán)丙沙星口服制劑的體內(nèi)行為。由于藥物攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝途徑等變量未納入該模型，因此當(dāng)前的機(jī)制模型還不能預(yù)測(cè)不同類(lèi)型患者（轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶表達(dá)不同）體內(nèi)的藥物暴露。
本研究使用高級(jí)胃腸道吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)acat模型研究藥物制劑的體內(nèi)行為，得到藥物在不同腸段的吸收和溶出的可視化特征，從而可確定影響環(huán)丙沙星口服生物利用度的關(guān)鍵制劑變量。此外，使用建模和模擬能夠考察不同受試者及人群中體內(nèi)劑型行為的潛在差異。通過(guò)分析每個(gè)受試者的體內(nèi)數(shù)據(jù)，分析不同受試者吸收的差異，可更好地理解藥物制劑在各種可能遇到的生理?xiàng)l件的行為，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。
6. 應(yīng)用軟件與模塊

本案例應(yīng)用的軟件是gastroplus (version 9.0)，涉及模塊有base, admet predictor, pkplus, optimization。