視頻 | GastroPlus在藥物早期研發(fā)中的應(yīng)用：操作演示
GastroPlus在藥物早期研發(fā)中的應(yīng)用：操作演示
- 2025年4月 -
01
視頻概述
02
主講人
王鈺璽
凡默谷，高級技術(shù)支持
朱慧敏
03
課程要點匯總
1. GastroPlus應(yīng)用方向：
制劑早期開發(fā)（溶出和吸收的模擬，建立西洛他唑房室模型，并分析影響西洛他唑體內(nèi)暴露的因素）
臨床前藥代研究（分布和代謝的模擬，介紹首次人體PK預(yù)測的策略，并以特比萘芬為例，進行了首次人體PK預(yù)測）
2. 本課程中關(guān)鍵模型或模塊功能：
ACAT模型：模擬藥物在胃腸道中的崩解、溶出、沉淀、吸收過程
PBPK模型：預(yù)測藥物在組織中的分布等
代謝酶和轉(zhuǎn)運體模塊：IVIVE，計算體內(nèi)清除率
溶出模型：Johnson、Z-Factor溶出模型，整合粒徑分布或體外溶出預(yù)測體內(nèi)溶出
參數(shù)敏感性分析：快速定位影響吸收的關(guān)鍵因素（如粒徑、溶解度）
PKPlus模塊：計算藥物的非房室、一房室、二房室和三房室處置參數(shù)
3. 核心理論：
體內(nèi)溶出和吸收理論
膽酸鹽增溶效應(yīng)、沉淀動力學(xué)
跨膜轉(zhuǎn)運機制（被動擴散/主動轉(zhuǎn)運/細胞旁路）
灌注限速與滲透限速型組織的區(qū)分
首次人體PK預(yù)測的策略
案例1：西洛他唑（制劑開發(fā)）要點
目標：探究粒徑/溶解度對比格犬口服吸收的影響
工作流程：
1. 建模參數(shù)的輸入和模型建立
創(chuàng)建西洛他唑項目，導(dǎo)入西洛他唑結(jié)構(gòu)式，預(yù)測理化和生物藥劑學(xué)參數(shù)（logP、溶解度、滲透性，fup等）
輸入實測參數(shù)：溶解度、logP、Caco-2滲透性、fup、靜脈和口服PK數(shù)據(jù)等
使用靜脈給藥PK數(shù)據(jù)擬合處置參數(shù)
模擬口服混懸劑的體內(nèi)PK，并分析體內(nèi)的溶出和吸收特性
2. 關(guān)鍵因素分析
粒徑對體內(nèi)暴露的影響：默認粒徑（25μm）vs. 實測粒徑分布
溶解度對體內(nèi)暴露的影響：日本橙皮書低溶解度 vs. 實測溶解度
敏感性分析：考察溶解度和粒徑對體內(nèi)暴露的敏感程度
3. 評估溶出的體內(nèi)相關(guān)性
導(dǎo)入體外溶出數(shù)據(jù)，使用Z-Factor溶出模型考察體內(nèi)相關(guān)性
案例2：特比萘芬（首次人體PK預(yù)測）要點
目標：基于臨床前種屬PBPK模型預(yù)測首次人體PK
工作流程：
1. 動物模型構(gòu)建
大鼠靜脈及口服給藥模型：基于靜脈給藥數(shù)據(jù)計算清除率（CL=25.35 L/h）和使用PBPK方法估算分布體積（Vss=2.55 L）；結(jié)合口服給藥血藥濃度觀測數(shù)據(jù)優(yōu)化口服模型。
比格犬口服模型：驗證口服吸收模型。
2. 人體參數(shù)外推
清除率：基于大鼠數(shù)據(jù)異速放大（Allometric Scaling）
分布體積：PBPK模型預(yù)測（Lukacova方法）
吸收預(yù)測：結(jié)合高滲透性（Peff=4.5×10?? cm/s）和溶出數(shù)據(jù)
3. 風(fēng)險分析
高風(fēng)險參數(shù)：清除率通過單種屬異速放大獲??；固體制劑體內(nèi)吸收過程未進行充分驗證。
風(fēng)險規(guī)避：補充其他臨床前種屬清除率數(shù)據(jù)；補充溶解度 vs pH數(shù)據(jù)（包括SGF、FaSSIF、FeSSIF）等數(shù)據(jù)。
4. 驗證與優(yōu)化
使用人體高劑量給藥血藥濃度觀測數(shù)據(jù)驗證模型，分析模型誤差
兩個案例關(guān)鍵差異總結(jié)：
本課程對制劑研發(fā)人員的幫助
1. 制劑優(yōu)化設(shè)計
學(xué)習(xí)利用GastroPlus進行溶出度模擬（Johnson/Z-Factor模型）、粒徑分布輸入（D10-D90）和溶出限速因素分析，指導(dǎo)制劑處方優(yōu)化（如速釋片劑、膠囊設(shè)計）。
掌握生物相關(guān)介質(zhì)（FaSSIF/FeSSIF）中溶解度的輸入，預(yù)測食物對吸收的影響，優(yōu)化給藥方案。
2. 關(guān)鍵參數(shù)敏感性分析
通過參數(shù)敏感性分析（如溶解度、粒徑、滲透性）識別影響口服吸收的關(guān)鍵因素，指導(dǎo)實驗優(yōu)先級（如是否需要提高溶解度或微粉化）。
3. 溶出-吸收機制模型
理解溶出（溶出數(shù)Dn）、吸收（吸收數(shù)An）和劑量數(shù)（Do）的臨床意義，快速判斷BCS分類，制定體外溶出質(zhì)量標準。
本課程對臨床藥理人員的幫助
1. 臨床前-臨床藥代外推
掌握PBPK模型搭建流程，整合體外數(shù)據(jù)（Caco-2滲透性、肝微粒體CLint）預(yù)測人體藥代參數(shù)（Vd、CL、F），支持首次人體試驗（FIH）劑量選擇。
2. 清除機理解析
學(xué)習(xí)IVIVE（體外-體內(nèi)外推）方法，將肝細胞/微粒體數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為體內(nèi)代謝清除率，區(qū)分肝代謝與腎臟/膽汁清除貢獻。
3. 跨種屬PK預(yù)測
通過案例（如特比萘芬）掌握種屬縮放（異速放大）和腸壁代謝模擬，評估種間差異對PK的影響，降低臨床開發(fā)風(fēng)險。
04
視頻回放
方法一
方法二
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方法三
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GastroPlus在藥物早期研發(fā)中的應(yīng)用：制劑早期開發(fā)實戰(zhàn)演示
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GastroPlus在藥物早期研發(fā)中的應(yīng)用：臨床前藥代研究實戰(zhàn)演示
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