【建模文章解讀】通過體外研究、靜態(tài)機(jī)制模型和PBPK模型評估促變藥Esaxerenone的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)
原文作者
Makiko Yamada, Tomoko Ishizuka, Shin-ichi Inoue, Veronika Rozehnal, Thomas Fischer,and Daisuke Sugiyama
1. 第一三共(日本)制藥公司,藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室;
2. 第一三共(歐洲)制藥公司,組織與細(xì)胞研究中心(慕尼黑)。
解讀人
王鈺璽,凡默谷技術(shù)部
導(dǎo) 讀
本研究通過評估體外、靜態(tài)機(jī)制模型和PBPK模型評估了小分子藥物Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的風(fēng)險(xiǎn)。靜態(tài)機(jī)制模型分析表明CYP3A介導(dǎo)的Esaxerenone的潛在DDI不可忽略。PBPK模型模擬結(jié)果表明由于TDI作用和誘導(dǎo)作用的抵消效應(yīng),該藥物作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低,模擬結(jié)果與已有的臨床研究結(jié)果相近。
推薦理由
在本研究中使用體外數(shù)據(jù)分析了不同酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)產(chǎn)生DDI的可能性,結(jié)果表明Esaxerenone作為的CYP3A的TDI和誘導(dǎo)劑,以及2B6的抑制劑和誘導(dǎo)劑需要進(jìn)一步模擬分析DDI風(fēng)險(xiǎn)。接著通過靜態(tài)機(jī)制模型評估了CYP3A和2B6介導(dǎo)的DDI,結(jié)果表明CYP3A介導(dǎo)的潛在DDI不可忽略??紤]到靜態(tài)機(jī)制的DDI模擬可能會(huì)造成假陽性,又通過PBPK模型進(jìn)一步評估了DDI風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果表明由于抑制作用和誘導(dǎo)作用的抵消效應(yīng),Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低。并且在構(gòu)建PBPK模型時(shí)還考慮了不同研發(fā)階段的建模數(shù)據(jù)的完整性,因此從學(xué)習(xí)DDI研究的整體流程以及結(jié)合實(shí)際研發(fā)進(jìn)展的PBPK建模方面都具有重要的參考意義。
案例摘要
Esaxerenone(CS-3150)是一種新型的口服非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑,已在日本批準(zhǔn)用于治療高血壓。本研究通過體外研究評估了Esaxerenon藥物-藥物相互作用(DDI)的可能性。Esaxerenone是CYP3A的時(shí)間依賴性抑制劑(TDI)和誘導(dǎo)劑,使用靜態(tài)機(jī)制模型分別評估了Esaxerenone對CYP3A抑制和誘導(dǎo)的臨床影響,結(jié)果表明咪達(dá)唑侖(典型的CYP3A底物)曲線下面積的比率(AUCR)分別為1.80和0.31,因此Esaxerenone的潛在DDI不可忽略,且DDI可能主要發(fā)生在腸道中。考慮到靜態(tài)機(jī)制模型可能會(huì)高估預(yù)測結(jié)果,又使用PBPK模型做了進(jìn)一步評估,并預(yù)測了胃腸道中的濃度-時(shí)間曲線。盡管同時(shí)具有抑制作用和誘導(dǎo)作用的化合物的DDI難以預(yù)測,但使用動(dòng)態(tài)PBPK模型預(yù)測的咪達(dá)唑侖AUCR約為1.2,與臨床研究結(jié)果相近。本研究還模擬了其他臨床用藥場景,結(jié)果表明當(dāng)僅考慮抑制或誘導(dǎo)作用時(shí),咪達(dá)唑侖的AUCR會(huì)隨Esaxerenone的給藥時(shí)間、給藥劑量、以及咪達(dá)唑侖的給藥時(shí)間而改變。但是,綜合考慮兩種作用時(shí)模擬的AUCR幾乎保持不變。表明由于抑制作用和誘導(dǎo)作用的抵消效應(yīng),Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低。
軟件用途
在本案例中使用GastroPlus搭建了三個(gè)PBPK模型,以考察藥物開發(fā)不同階段、不同完整性的建模數(shù)據(jù)使用GastroPlus搭建的模型對DDI的預(yù)測性。模擬了腸道中的藥物濃度、討論了GastroPlus用于預(yù)測腸道中弱DDI的實(shí)用性。還模擬了新的用藥場景,如Esaxerenone與咪達(dá)唑侖不同給藥時(shí)間的DDI,以及不同劑量的Esaxerenone與咪達(dá)唑侖的DDI。
正文目錄
1. 研究背景
Esaxerenone(CS-3150)是一種新型的口服非甾體類選擇性鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑,已于2019年1月在日本批準(zhǔn)用于治療高血壓。目前正在研究用于治療糖尿病腎病。由于其高膜滲透性,Esaxerenone在口服后迅速吸收,具有較高的生物利用度。盡管它的主要消除途徑是代謝,但由于它通過多種途徑代謝,例如氧化、水解和葡糖醛酸化,因此認(rèn)為Esaxerenone作為受變藥與酶抑制劑發(fā)生藥物-藥物相互作用(DDI)的程度有限。為了保證用藥安全,F(xiàn)DA、EMA、日本厚生省等法規(guī)部門都要求對新藥進(jìn)行體外DDI的相關(guān)研究。當(dāng)體外研究表明某種藥物對代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體具有抑制或誘導(dǎo)能力時(shí),通常首先使用靜態(tài)模型估算該藥物在臨床環(huán)境中的作用。然而,由于在使用靜態(tài)模型時(shí)假設(shè)了高藥物濃度,往往會(huì)導(dǎo)致DDI程度的高估。因此,基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模型被認(rèn)為是評估DDI的更接近真實(shí)世界的預(yù)測方法。在提交給FDA的與DDI有關(guān)的PBPK模型中在研藥物作為促變藥相比受變藥的案例較少。對于在體外同時(shí)顯示抑制和誘導(dǎo)作用的化合物,F(xiàn)DA的DDI指南建議體內(nèi)抑制和誘導(dǎo)作用分別模擬,因?yàn)橥瑫r(shí)預(yù)測可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。此外,當(dāng)預(yù)測CYP3A介導(dǎo)的弱DDI時(shí),腸道中酶活性的變化對體內(nèi)相互作用起主導(dǎo)作用而不是肝臟,因?yàn)槟c細(xì)胞中的藥物濃度通常高于肝細(xì)胞中的藥物濃度。先前的大多數(shù)研究都使用強(qiáng)抑制劑PBPK模型模擬CYP3A介導(dǎo)的口服藥物DDI,腸道CYP3A被完全抑制,而對CYP3A介導(dǎo)的弱DDI的預(yù)測性能還需要進(jìn)一步評估。在本研究中,通過體外研究評估了Esaxerenone對CYP450亞型,UGT1A1,UGT2B7和幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制特性,以及對CYP1A2,CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)作用。體外評估結(jié)果表明無法忽略臨床DDI風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步使用了靜態(tài)機(jī)制模型和PBPK模型進(jìn)行了DDI風(fēng)險(xiǎn)評估。由于制藥公司從藥物發(fā)現(xiàn)階段就會(huì)引入PBPK模型,只有動(dòng)物和體外數(shù)據(jù)可用,因此我們比較了有和沒有人體PK數(shù)據(jù)時(shí)模型對DDI的預(yù)測準(zhǔn)確性。通過PBPK模型模擬了Esaxerenone不同給藥周期、不同劑量、咪達(dá)唑侖的不同服用時(shí)間對DDI的影響,討論了抑制和誘導(dǎo)之間的抵消效應(yīng)。
2.研究方法
2.1 體外DDI研究
1) 使用人肝微粒體研究了Esaxerenone對CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4的可逆抑制和時(shí)間依賴性抑制(TDI)。Esaxerenone是UGT亞型的底物,使用人肝微粒體研究了Esaxerenone對UGT1A1和UGT2B7的可逆抑制的潛力。
2)考察了Esaxerenone對下列蛋白的抑制作用:轉(zhuǎn)染的MDCK-II細(xì)胞中人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1和OAT3、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1和OATP1B3、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT1和OCT2、轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中人多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MATE1和MATE2-K、Caco-2細(xì)胞中的人乳腺癌耐藥蛋白BCRP和p-糖蛋白(P-gp)。
2.2 使用靜態(tài)機(jī)制模型的DDI風(fēng)險(xiǎn)評估
根據(jù)FDA的DDI的指導(dǎo)原則(2020年),藥物在腸腔內(nèi)的濃度(Igut)=[劑量] / [250 ml] = 42.9 mM。如果Igut/ IC50小于10,則認(rèn)為Esaxerenone在體內(nèi)抑制P-gp和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的能力較低很。使用靜態(tài)機(jī)制模型評估了Esaxerenone作為CYP3A的抑制劑和CYP2B6的誘導(dǎo)劑對咪達(dá)唑侖AUC的影響,計(jì)算公式如下:
其中,F(xiàn)g:被小腸吸收且未經(jīng)腸代謝的藥物分?jǐn)?shù);fm:在總體肝臟清除中受抑制劑或者誘導(dǎo)影響的CYP酶介導(dǎo)的底物清除分?jǐn)?shù)。下標(biāo) h表示肝臟;g表示腸道。假設(shè)咪達(dá)唑侖吸收分?jǐn)?shù)(Fa)為1,根據(jù)咪達(dá)唑侖的絕對生物利用度(0.30)和通過肝的量(0.56)計(jì)算得出咪達(dá)唑侖的Fg為0.54。將咪達(dá)唑侖的fm設(shè)置為0.94,將CYP2B6底物的fm設(shè)置為1(以評估最大DDI風(fēng)險(xiǎn))。上式中A,B和C分別表示可逆抑制、TDI和誘導(dǎo)作用,并分別根據(jù)等式2-4計(jì)算:
其中,Kdeg:受影響酶的表觀一級降解速率常數(shù)(肝和腸分別使用了0.0005min-1),d:校正因子,設(shè)置為1. 腸道內(nèi)促變藥的濃度([I]g)使用以下公式計(jì)算:
其中,Ka是一級吸收速率常數(shù),Qen是腸上皮細(xì)胞的血流量(18 L/h)。肝臟中的促變藥的濃度([I] h),肝臟入口處的最大未結(jié)合血漿的藥物濃度,使用以下公式計(jì)算:
其中,fu,p:藥物在血漿中的游離分?jǐn)?shù);Cmax:穩(wěn)態(tài)時(shí)血漿中最大抑制劑總濃度(即游離部分加上結(jié)合部分);Qh:肝血流量(每70千克97 L/h);從口服5 mg Esaxerenone的濃度-時(shí)間曲線計(jì)算得出的Ka為1.19(1/h);fu,p和Rb為實(shí)測值;Cmax為87.2 ng/ml;使用未結(jié)合分?jǐn)?shù)(fu, inc)將Ki,KI和EC50校正為未結(jié)合值。肝微粒體的游離藥物分?jǐn)?shù)(fu, inc)為體外實(shí)測值,肝細(xì)胞的游離藥物分?jǐn)?shù)(fu, inc)為GastroPlus預(yù)測值(根據(jù)Austin方程)。本研究計(jì)算了結(jié)合所有可用機(jī)制的AUCR(AUCRtot),還分別計(jì)算了抑制和誘導(dǎo)作用的AUCR(AUCRinh和AUCRind)、基于腸道和肝臟相互作用的AUCR(AUCRg和AUCRh)。
2.3使用動(dòng)態(tài)PBPK模型的DDI風(fēng)險(xiǎn)評估
Esaxerenone PBPK模型的相關(guān)建模參數(shù)1). Esaxerenone PBPK模型輸入的理化性質(zhì)參數(shù)(表1)
2). Esaxerenone PBPK模型輸入的處置參數(shù)(表2)
使用GastroPlus 進(jìn)行了動(dòng)態(tài) DDI分析。其中胃腸道模型為高級隔室吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)模型,表1和表2列出了用于Esaxerenone模型構(gòu)建的參數(shù)。腸上皮細(xì)胞的未結(jié)合分?jǐn)?shù)設(shè)置為100%。建立了三種具有不同處置學(xué)參數(shù)的Esaxerenone模型,以比較不同研發(fā)階段DDI的可預(yù)測性。模型1,根據(jù)猴子靜脈給藥的PK數(shù)據(jù),通過單物種異速縮放從猴子的清除率CL和分布體積Vd預(yù)測了人體的CL和Vd,計(jì)算方法如下:
為了評估可能產(chǎn)生的最大DDI風(fēng)險(xiǎn),假定生物利用度為1,由于難以估算進(jìn)出二房室的分配速率常數(shù)(即K12和K21),將模型1設(shè)定為1室模型。模型2為2-房室模型,其中CL, Vc,K12和K21為人體口服5mg Esaxerenone的PK數(shù)據(jù)的擬合值。模型3為2-房室模型,其中CL, Vc, K12和K21是使用靜脈注射5mg Esaxerenone的PK數(shù)據(jù)計(jì)算得到,同時(shí)計(jì)算出首過效應(yīng)(FPEs)并將其輸入模型中(表2)。肝臟中的FPE由GastroPlus根據(jù)CL計(jì)算得出,假設(shè)吸收百分?jǐn)?shù)為1,利用Esaxerenone的生物利用度(89.0%)計(jì)算得出Fg,結(jié)合Esaxerenone的口服PK數(shù)據(jù)對粒徑做了優(yōu)化,將顆粒半徑從3.5μm增加到10μm。下表列舉了作為底物的咪達(dá)唑侖PBPK模型的建模參數(shù)。3)咪達(dá)唑侖PBPK模型輸入的理化與處置參數(shù)
使用GastroPlus的DDI模塊進(jìn)行動(dòng)態(tài)DDI模擬。除AUCR以外,還分別預(yù)測了抑制參數(shù)和誘導(dǎo)參數(shù)對應(yīng)的AUCRinh和AUCRind. 其中Ki,KI和EC50與靜態(tài)機(jī)制模型使用了相同數(shù)值;腸道和肝臟中CYP3A的Kdeg均使用0.0005min-1。計(jì)算了腸道利用率的比值A(chǔ)UCRg,肝臟利用率的比值A(chǔ)UCRh是通過AUCR除以AUCRg計(jì)算得到。在臨床研究中,口服Esaxerenone 5 mg每天1次,持續(xù)14天,并在第14天同時(shí)口服咪達(dá)唑侖2 mg。在當(dāng)前的研究中(模型3用于以下模擬),為模擬Esaxerenone多次給藥后的作用持續(xù)時(shí)間,在第1、2、3和14天設(shè)置了咪達(dá)唑侖給藥;為了模擬Esaxerenone和咪達(dá)唑侖不同間隔給藥的DDI效果,在第14天服用Esaxerenone后,將咪達(dá)唑侖的給藥時(shí)間分別設(shè)置為0、1、2和12小時(shí)。此外,還使用1.25mg至10 mg的Esaxerenone進(jìn)行了DDI模擬。
3. 結(jié)果與分析
3.1體外DDI研究
1. Esaxerenone對人肝微粒體中P450和UGT活性的抑制能力。研究表明Esaxerenone抑制CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19和CYP3A, 對應(yīng)的Ki值見表3。表3. Esaxerenone對CYP450酶的抑制作用:
Esaxerenone不會(huì)對CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6或CYP2E1的活性產(chǎn)生抑制,而對CYP3A4的活性具有時(shí)間依賴性抑制作用(參考IC50值,表3.)。并通過使用咪達(dá)唑侖和睪酮作為CYP3A4底物進(jìn)行了滅活研究,獲得了對應(yīng)的Kinact和KI值,見表3. 使用人肝微粒體研究了Esaxerenone可逆地抑制UGT1A1和UGT2B7的能力。對應(yīng)UGT1A1和UGT2B7的IC50值分別為23.6 mM和100 mM,對應(yīng)UGT1A1的Ki為12.4 mM。Esaxerenone對人肝細(xì)胞中CYP450酶的誘導(dǎo)能力??疾炝薊saxerenone誘導(dǎo)CYP1A2,CYP2B6或CYP3A4的能力。Esaxerenone沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用。比較了Esaxerenone與奧美拉唑、利福平或苯巴比妥在最大濃度下誘導(dǎo)CYP450酶的mRNA的表達(dá)和酶活性的倍數(shù)變化,如圖2所示。Esaxerenone不誘導(dǎo)CYP1A2 mRNA表達(dá)或活性增加,但表現(xiàn)出對CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)作用。值得注意的是,可能是由于Esaxerenone對CYP3A4具有抑制作用,Esaxerenone引起的CYP3A4活性的增加小于mRNA表達(dá)的增加。鑒于mRNA通常比代謝活性更能指示誘導(dǎo)作用,因此使用mRNA數(shù)據(jù)計(jì)算了CYP3A4誘導(dǎo)的Emax和EC50。但對于CYP2B6,由于誘導(dǎo)CYP2B6的代謝活性的倍數(shù)比mRNA的倍數(shù)變化大,使用了代謝活性計(jì)算了誘導(dǎo)參數(shù)。表4列舉了Esaxerenone和參考化合物(對于CYP3A4為利福平,對于CYP2B6為苯巴比妥)的對應(yīng)計(jì)算值。Esaxerenone對CYP3A4誘導(dǎo)作用的Emax和EC50分別為24.0-61.2倍和為4.1-16.4 mM;對CYP2B6的誘導(dǎo)作用的Emax和EC50分別是5.52-15.5倍和4.70-21.0 mM。
Esaxerenone對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用。結(jié)果表明Esaxerenone抑制OCT1的IC50為9.84 μM(3.79-15.9),OCT2為31.0 μM(24.2-37.7),MATE1為9.70 μM(6.78-12.6),MATE2-K為5.64 μM(4.38-6.91),BCRP為24.6 μM(4.81-44.5),P-gp為16.3 μM(12.2-20.5)。Esaxerenone抑制OAT1, OAT3, OATP1B1和OATP1B3的IC50值均超過30 μM??紤]到藥物的全身暴露,OCT1, OCT2, MATE1和MATE2-K不太可能產(chǎn)生臨床上的PK變化。關(guān)于P-gp和BCRP,由于Igut/ IC50分別為2.63和1.74,所以體內(nèi)產(chǎn)生DDI的可能性較低(Igut/ IC50≥10,表示有DDI的可能)。
3.2使用靜態(tài)機(jī)制模型的DDI風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果
體外研究表明Esaxerenone抑制CYP2B6的Ki值最小,對CYP3A具有TDI。另外對CYP2B6和CYP3A4具有誘導(dǎo)作用。為評估Esaxerenone與CYP2B6或CYP3A4的底物進(jìn)行臨床DDI研究的必要性,本研究使用靜態(tài)機(jī)制模型分析了可能的DDI程度。通過可逆抑制和誘導(dǎo)作用預(yù)測的CYP2B6酶活性變化分別為1.00(Ah)和1.02(Ch),這表明在臨床中通過CYP2B6產(chǎn)生DDI的程度可忽略不計(jì)。由于CYP3A4在腸上皮細(xì)胞中的高表達(dá),因此必須考慮腸道DDI的可能性。通過可逆抑制、TDI和誘導(dǎo)作用計(jì)算的腸道和肝臟中CYP3A4酶活性的倍數(shù)變化分別為0.961(Ag),0.099(Bg),5.76(Cg),1.00(Ah),0.946(Bh),1.03(Ch)。這表明腸道是Esaxerenone作為促變藥通過TDI和誘導(dǎo)作用產(chǎn)生DDI的主要部位。當(dāng)分別考慮抑制和誘導(dǎo)作用時(shí),咪達(dá)唑侖的AUCRinh和AUCRind計(jì)算值分別為1.80和0.31。這表明盡管Esaxerenone的DDI作用不是很強(qiáng),但仍不能忽略。抑制和誘導(dǎo)同時(shí)作用時(shí)計(jì)算的AUCR為1.30(根據(jù)CED和FDA發(fā)布的DDI指導(dǎo)原則,不建議使用靜態(tài)機(jī)制模型估計(jì)抑制與誘導(dǎo)作用同時(shí)存在時(shí)的共同效應(yīng))。
3.3使用動(dòng)態(tài)PBPK模型的DDI風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果
建立了三個(gè)具有不同處置學(xué)參數(shù)的Esaxerenone模型,圖3顯示了在血漿和腸上皮細(xì)胞(以空腸1為例)中Esaxerenone的模擬濃度。盡管模型1和2模擬的血漿濃度不同(圖3,A和B),但模擬腸細(xì)胞中的藥物濃度(Cent)相同(圖3,C和D),因此模擬AUCR也是相同,因?yàn)轭A(yù)測的Cent主要取決于溶解度、溶解速度和膜滲透性。對于模型3,輸入了使用絕對生物利用度(89.0%)計(jì)算的FPE(肝臟為4.86%,腸道為6.41%)。由于使用實(shí)測顆粒半徑預(yù)測的溶出度太高無法準(zhǔn)確計(jì)算吸收曲線,因此通過優(yōu)化顆粒半徑對模型進(jìn)行了校正,從而降低Cent。
表5列舉了與臨床研究相同的給藥方案,在僅存在抑制作用、誘導(dǎo)作用或同時(shí)二者同時(shí)存在時(shí)模型1-3所計(jì)算的腸道和肝臟中的AUCRs。盡管模型3的AUCRinh和AUCRind比模型1或2的略小,但AUCR與模型1或2相似。使用這三個(gè)模型計(jì)算出的AUCRtot范圍為1.17-1.23,與臨床研究實(shí)測值1.2接近,這表明Esaxerenone通過CYP3A介導(dǎo)的抑制和誘導(dǎo)作用產(chǎn)生DDI的程度較低。使用三個(gè)模型計(jì)算的AUCRh均約為1,即使僅單獨(dú)考慮抑制或誘導(dǎo)作用也是如此,這表明相互作用主要發(fā)生在腸道中,而肝臟中相互作用較小,因?yàn)樽鳛榇僮兯幍腅saxerenone相互作用力弱且臨床暴露率低。
如圖4所示,AUCRs是根據(jù)Esaxerenone的給藥方案(第1、2、3和14天5 mg)、咪達(dá)唑侖的給藥時(shí)間設(shè)置(即Esaxerenone給藥后0、1、2或12小時(shí))或者Esaxerenone劑量(即1.25、2.5、5或10 mg)計(jì)算得出的。單次口服5 mg Esaxerenone后咪達(dá)唑侖的AUCRinh小于14天的值,3天給藥的AUCRinh略小于14天給藥的AUCRinh,由于誘導(dǎo)比14天給藥稍弱,因此第3天和第14天的AUCRtot幾乎相同。與同時(shí)服用咪達(dá)唑侖和Esaxerenone相比,在Esaxerenone服用后1或2小時(shí)服用咪達(dá)唑侖會(huì)導(dǎo)致AUCRinh增大和AUCRind減小,但AUCRtot卻相似。當(dāng)在Esaxerenone給藥12小時(shí)后服用咪達(dá)唑侖時(shí),AUCRinh小于在Esaxerenone給藥1或2小時(shí)后給藥的AUCRinh,這可能是由于酶更新造成的。當(dāng)使用不同劑量的Esaxerenone(即1.25-10 mg)進(jìn)行DDI模擬時(shí),AUCRinh升高而AUCRind降低,呈劑量依賴性。然而,由于抵消作用,AUCRtot幾乎保持恒定,即由于抑制而引起的代謝酶活性的降低被誘導(dǎo)引起的酶表達(dá)量的增加所緩和。與靜態(tài)機(jī)制模型的計(jì)算結(jié)果相比,使用以上模擬設(shè)置,PBPK模型模擬的抑制和誘導(dǎo)作用都更弱(即AUCRinh更小和AUCRind更大)。
4 模型討論
本研究通過評估體外、靜態(tài)機(jī)制模型和動(dòng)態(tài)PBPK模型評估了Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的風(fēng)險(xiǎn)。討論了PBPK建模軟件GastroPlus用于預(yù)測腸道中弱DDI的實(shí)用性。根據(jù)靜態(tài)機(jī)制模型分析,Esaxerenone表現(xiàn)出通過抑制主要酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而發(fā)生臨床DDI的風(fēng)險(xiǎn)很小或沒有。盡管目前的結(jié)果表明Esaxerenone通過P-gp介導(dǎo)的DDI程度較低,但由于可能會(huì)與窄治療窗藥物地高辛合用,因此也進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究以考察Esaxerenone對地高辛(P-gp的典型底物)PK的影響。臨床研究表明Esaxerenone對地高辛的穩(wěn)態(tài)PK無影響,與靜態(tài)機(jī)制模型分析結(jié)果一致。Esaxerenone作為的CYP3A的TDI和誘導(dǎo)劑需要進(jìn)行模型分析以評估臨床中DDI的風(fēng)險(xiǎn)。由于難以準(zhǔn)確估計(jì)抑制和誘導(dǎo)之間的抵消效應(yīng),使用了靜態(tài)機(jī)制模型分別考察了對CYP3A的TDI和誘導(dǎo)作用。此外,還進(jìn)行了與咪達(dá)唑侖的臨床DDI研究。在靜態(tài)機(jī)制模型中假設(shè)使用了促變藥的最大濃度,以避免造成假陰性,這種與真實(shí)世界不符的假設(shè)傾向于高估DDI風(fēng)險(xiǎn),而可以模擬動(dòng)態(tài)濃度變化的PBPK模型更可以實(shí)現(xiàn)對真實(shí)世界的預(yù)測。盡管通過PBPK建模分析CYP3A介導(dǎo)的DDI已廣泛應(yīng)用,但很多應(yīng)用都集中在強(qiáng)相互作用,而對通過腸道CYP3A進(jìn)行弱DDI的預(yù)測準(zhǔn)確性尚不清楚。因此我們在先前的研究中使用17種市售藥物證實(shí)了弱抑制性或抑制性和誘導(dǎo)性同時(shí)作用時(shí)的可預(yù)測性。為了比較使用有限數(shù)據(jù)搭建的模型對DDI的可預(yù)測性,考慮每個(gè)藥物的實(shí)際開發(fā)過程,本研究搭建了三個(gè)用于動(dòng)態(tài)模擬的模型。模型1是在進(jìn)行首次人體研究之前,用猴子PK數(shù)據(jù)進(jìn)行單種屬異速縮放搭建了人體模型。模型2是在臨床開發(fā)的早期階段,只有口服給藥的PK數(shù)據(jù),并使用口服Esaxerenone后的PK數(shù)據(jù)搭建了動(dòng)態(tài)PBPK模型,即使預(yù)測的處置學(xué)參數(shù)(CL, K12, K21等)與真實(shí)的參數(shù)之間存在差異,但也準(zhǔn)確預(yù)測了腸道DDI。對于腸道DDI的預(yù)測,重要的是使用合理的溶解度、膜通透性,以及必要時(shí)要模擬腸內(nèi)的新陳代謝,因此模型3考慮了FPE引起的Cent的降低,并且降低了溶出速度,然而誘導(dǎo)和抑制作用抵消后的AUCRtot值與模型1和2相當(dāng)。根據(jù)之前及本研究的結(jié)果,對于CYP3A抑制和誘導(dǎo)作用均較弱的化合物,使用GastroPlus軟件結(jié)合口服后的PK數(shù)據(jù)搭建的PBPK模型即可實(shí)現(xiàn)對DDI的準(zhǔn)確預(yù)測。已有研究表明,當(dāng)抑制和誘導(dǎo)同時(shí)發(fā)生時(shí),所產(chǎn)生的DDI作用還和給藥時(shí)間有關(guān)。為了了解這種復(fù)雜DDI的機(jī)理并指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì),已有報(bào)道將PBPK模型用于相關(guān)研究。本研究模擬了不同劑量Esaxerenone與咪達(dá)唑侖的DDI,以及與咪達(dá)唑侖不同給藥時(shí)間的DDI,但咪達(dá)唑侖的AUCRtot變化都很小,這是因?yàn)镋saxerenone對CYP3A的可逆抑制作用較弱,只有TDI和誘導(dǎo)作用會(huì)影響臨床DDI。本研究還虛擬了可逆抑制和誘導(dǎo)作用都增強(qiáng)的情況下給藥時(shí)間對AUCRtot的影響??紤]到Esaxerenone是用于治療高血壓的藥物,它可能與其他Fg低于咪達(dá)唑侖的他汀類藥物(即被腸道首過更多)合用。因此,本研究還模擬了Esaxerenone與這類虛擬底物的潛在DDI風(fēng)險(xiǎn)。
5 總結(jié)
本研究通過評估體外、靜態(tài)機(jī)制模型和PBPK模型評估了Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)靜態(tài)機(jī)制模型分析,Esaxerenone表現(xiàn)出通過抑制主要酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而發(fā)生臨床DDI的風(fēng)險(xiǎn)很小或沒有。而Esaxerenone作為的CYP3A的TDI和誘導(dǎo)劑需要進(jìn)一步進(jìn)行模擬分析,以評估臨床中DDI的風(fēng)險(xiǎn)。在靜態(tài)機(jī)制模型中假設(shè)使用了促變藥的最大濃度,以避免造成假陰性,這種與真實(shí)世界不符的假設(shè)傾向于高估DDI風(fēng)險(xiǎn),因而基于PBPK模型進(jìn)一步評估了DDI風(fēng)險(xiǎn)??紤]到藥物開發(fā)不同階段建模數(shù)據(jù)的完整性,本研究搭建了三個(gè)PBPK模型,以考察使用GastroPlus基于不同研發(fā)階段的數(shù)據(jù)搭建的模型對腸道DDI的預(yù)測準(zhǔn)確性。結(jié)果表明Esaxerenone雖然是CYP3A的TDI和誘導(dǎo)劑,但由于TDI作用和誘導(dǎo)作用的抵消效應(yīng),Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低,模擬結(jié)果與已有臨床研究結(jié)果相近。此外,還模擬了Esaxerenone與咪達(dá)唑侖不同給藥時(shí)間的DDI,以及不同劑量Esaxerenone與咪達(dá)唑侖的DDI。
6 應(yīng)用軟件與模塊
該案例應(yīng)用的軟件是GastroPlus (version 9.7),涉及模塊有Base, PKPlus, ADMET Predictor, Metabolism and Transporter Module, DDI Module。
參考文獻(xiàn)
Yamada et al., Drug-Drug Interaction Risk Assessment of Esaxerenone as a Perpetrator by In Vitro Studies and Static and Physiologically Based Pharmacokinetic Models. Drug Metab Dispos , September 2020, 48:769–777.IF: 3.231
延伸閱讀
1. CDE發(fā)布《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》
2. FDA 藥物相互作用DDI 工業(yè)指導(dǎo)原則終稿